2006年10月11日 Cancer Res. 2006 Sep 15;66(18):9211-20
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分子伴侣Hsp90抑
制剂可以提高
肿瘤细胞的放射敏感性。为阐述可能的发生机制，研究者检测了Hsp90抑制剂17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycin (17DMAG)对放射导致的DNA损害的影响，采用17DMAG处理MiaPaCa肿瘤细胞，这会因此导致放射敏感性，依照gammaH2AX 焦点分散及彗星试验法抑制DNA双链断裂的修复。在放射及阻断DNA-PKcs/ErbB1相互作用后，这种修复抑制作用与DNA-PK催化亚基(DNA-PKcs)磷酸化作用的减低相关。上述结果提示17DMAG介导的ErbB1活性减低可以减轻DNA-PKcs的相互作用，因此导致放射诱导的DNA-PK激活作用减弱。17DMAG也可消除细胞周期G(2)期和S期的激活作用。17DMAG处理细胞中放射诱导的运动失调性毛细血管扩张突变活性及灶性形成减低。尽管ATM 和Hsp90间未见相互作用，但Hsp90与MRE11/Rad50/NBS1 (MRN)复合物存在交互作用。17DMAG处理可以减低放疗后MRN成分形成核小体的能力。此外，17DMAG处理还可以降低NBS1 和ATM的相互作用，尽管未见MRN复合物的降解。上述结果提示17DMAG处理的细胞中放射诱导活性的减小是MRN复合物功能的减弱。因此表明Hsp90可以缓解放射导致的DNA损害，这一作用主要通过影响DNA修复及细胞周期活性。
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