p53基因是与
肿瘤关系最密切的肿瘤抑制基因，60%以上的肿瘤存在p53基因的异常（包括点突变、等位基因缺失、重排、插入、基因融合等）。研究认为，p53基因的对肿瘤的治疗作用主要源于P53蛋白参与调节细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等抗癌生物学功能。P53基因治疗的理论依据通过携带正常p53基因的病毒转染，肿瘤细胞，使p53蛋白大量表达，从而逆转因p53蛋白缺失或功能异常而致的细胞低分化、无限增殖、抗调亡等肿瘤细胞的生物学行为，使肿瘤细胞死亡。rAd-p53制品自1995年在美国批准进入
临床试验，目前治疗食管癌、卵巢癌及膀胱癌的Ⅰ期临床试验已取得阶段性成果；非小细胞
肺癌和
乳腺癌的Ⅱ期临床试验已经完成；头颈部鳞癌的Ⅲ期临床试验（在美国、德国、西班牙及波兰的46个城市进行）也即将完成。下面就rAd-p53制品临床试验的安全性、有效性的最新进展介绍如下。
一、重组腺病毒-P53制品的安全性
腺病毒DNA不整合到宿主细胞基因组中，对人体无
遗传毒性。这一理论在教课书中早有阐述和定论。参与rAd-p53基因治疗的600多例患者的资料也证实了这一点。同时应用一些有损DNA的肿瘤治疗方法，如放射治疗等，并不增加腺病毒的整合频率，这就为应用rAd-p53+放/化疗治疗肿瘤的安全性提供了重要的支持。而且，自从FDA1995年批准重组腺病毒用于人体试验至今，没有任何因使有重组腺病毒而引发肿瘤及其它遗传性疾病的报道。
rAd-p53对正常细胞没有损伤作用。p53是一种对于DNA损伤作出应答反应的“看家基因”，在肿瘤细胞内存在的受损DNA是p53基因表达的重要激活因素。正常体细胞极少出现DNA损伤，故缺乏对p53基因/蛋白质反应的激活因素；而肿瘤细胞存在的DNA损伤是触发对p53基因/蛋白反应的重要“内因”。p53基因激活表达产生的P53蛋白可使肿瘤细胞产生冬眠，或者启动肿瘤细胞程序死亡途径。
临床试验未发生严重
不良反应。人体对rAd-p53药物的耐受性、毒副作用以及其它的生物学作用的研究表明：在安全剂量下，rAd-p53基因治疗不会引起严重副反应；仅有的不良反应为注射部位疼痛及自限性发热。对多种肿瘤的临床研究结果以及采用不同给药途径（包括瘤内、腹腔[5]、静脉[6]、肝动脉注射[7]和气管[8]、膀胱内[9]给药）、不同剂量和疗程、联合
手术和放化疗治疗多种肿瘤的临床试验，的有关腺病毒治疗肺癌的临床结果显示：患者耐受性良好，没有出现严重毒副作用。
二、重组腺病毒-P53的临床疗效及临床试验进展
1. 头颈部肿瘤
头颈部肿瘤p53基因变异发生率极高，达95%[20]，所以应用p53基因治疗恶性肿瘤最先考虑的是头颈部肿瘤。有60％的病人经P53基因治疗后肿瘤明显消退，其疗效明显高于单纯化疗治疗头颈部肿瘤的疗效。
2. 肺癌
应用rAd-p53治疗非小细胞肺癌患者Ⅰ期临床试验在美国和欧洲多个医疗机构进行。结果显示：约5%（1/19）的病人肿瘤完全消退，58%（11/19）的病人肿瘤部分消退，16%（3/19）的病人肿瘤停止生长，可以评估的患者有效率为71%。
3. 乳腺癌和卵巢癌
安德森
癌症中心[24]进行的一项rAd-p53治疗乳腺癌的II期临床试验，结果表明，rAd-p53与同时给予两种药物的标准化疗的联合使用是安全的，且对90%的患者出现完全缓解或部分缓解。
4. 其它肿瘤
其他一些肿瘤的P53基因治疗也展示了令人鼓舞的结果。
临床应用前景
基因治疗是当今基因生物技术最新的重要里程碑。至今，rAd-p53肿瘤基因治疗临床试验走在整个基因治疗领域的最前面。目前rAd-p53肿瘤基因治疗虽然处于临床试验阶段，研究者们正在探索应用Ad-p53进行不同给药途径、不同剂量和疗程、联合手术和放化疗治疗多种肿瘤的临床试验，由于它对肿瘤是从根本进行治疗，为肿瘤治疗提供一种全新的方式，已经获得了令人鼓舞的结果，必将在以后的肿瘤临床治疗中发挥重要作用。
（本文作者系中国广州复大肿瘤医院院长，中国南通大学教授，
Http://www.orienttumor.com,；Email:xukc@vip.163.com）
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