肿瘤的治疗一直是一个世界性的难题，随着对肿瘤细胞信号传导途径的研究不断深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗药物越来越受到人们的关注。近年来，蛋白激酶、细胞周期调节因子、细胞凋亡调节因子、法尼基转移酶、组蛋白去乙酰化酶等都已成为肿瘤治疗的靶点。依据这些靶点，研究人员设计出很多高效、低毒的抗肿瘤药物。
▲蛋白激酶
蛋白激酶的过度表达是诱发多种肿瘤的原因。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。研究表明，近80%的致癌基因中都含有编码酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族等。
EGFR酪氨酸激酶及其抑
制剂许多类型的实质性肿瘤有高水平的EGFR表达，因此，抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可以有效地抑制肿瘤。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂是近年来的研究热点之一，包括吉非替尼在内的化合物都表现出良好的抗肿瘤活性，已上市或处于
临床试验阶段。
吉非替尼(ZD1839)是阿斯利康公司研制的一种口服活性的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2002年首次在日本上市；2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于进展期非小细胞
肺癌(NSCLC)；2005年2月在我国正式上市，用于治疗既往接受过化疗的局部进展期或转移性NSCLC。临床试验显示，该药耐受性好，毒副作用小。
它赛瓦(OSI-774)是Pharmaceutical、罗氏和Genentech公司联合研制的具有口服活性的强效EGFR可逆抑制剂。2002年9月，美国食品药品
管理局（FDA）批准其作为标准方案治疗无效的进展期NSCLC的二线或三线治疗用药。在临床前研究中，该药表现出很强的抗肿瘤效应，有很高的EGFR酪氨酸激酶特异性；临床试验表明，该药抗肿瘤活性好，毒副作用小。
VEGFR酪氨酸激酶及其抑制剂抑制VEGFR可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成，目前已有多个疗效较好的VEGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂进入临床研究。
Zactima(ZD6474)是阿斯利康公司开发的口服选择性VEGFR小分子抑制剂，也具有抑制RET激酶活性的作用，同时对移植瘤有剂量依赖的生长抑制作用。2006年2月，FDA批准ZD6474为治疗甲状腺癌的快通道药物。Ⅰ期临床试验显示，其临床耐受性良好。目前该药正在进行用于髓质性甲状腺癌的Ⅱ期临床研究和用于进展期NSCLC的Ⅲ期临床研究。
PTK787是由诺华和ScheringAG公司合作开发的口服VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ期临床试验显示，其具有良好的耐受性。目前，该药处于治疗直肠癌的Ⅲ期临床研究阶段，以评估其与一线和二线化疗药物联用治疗转移性大肠癌的有效性和安全性。
PDGFR酪氨酸激酶及其抑制剂目前，大量的PDGFR酪氨酸激酶抑制剂被用于众多实体瘤上，无论是单独用药或者联合用药都显示了较好的疗效。
CP-547632是辉瑞公司开发的新型PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，能抑制内皮细胞的增殖，导致小鼠肺癌转移瘤的缩小。Ⅰ期临床试验显示，其具有良好的耐受性。目前，该药正处于治疗卵巢癌的Ⅱ期临床试验阶段。
SU11248是由辉瑞公司研发的一个靶向PDGFR酪氨酸激酶抑制剂，在许多肿瘤(包括肺癌和
乳腺癌)的移植瘤模型上显示了抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验显示，其剂量相关型
不良反应有疲劳、
高血压和心力衰竭。目前，该药治疗伊马替尼耐药的胃肠间质瘤(GIST)的Ⅲ期临床研究正在进行中。
多靶点受体酪氨酸激酶及其抑制剂基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景。其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个新药均获得了良好的临床评价。
舒尼替尼是辉瑞公司开发的一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、KIT、Flt-3和RET。2006年2月，FDA批准舒尼替尼用于治疗进展期肾细胞癌(RCC)和GIST。一项多中心Ⅱ期临床试验显示，舒尼替尼能使化疗无效的进展期NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。
索拉芬尼是拜耳制药公司和奥尼克斯(Onyx)制药联合开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。2005年12月，FDA快速批准了索拉芬尼作为进展期RCC的治疗药物。索拉芬尼治疗进展期肝细胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期临床试验也正在进行之中。
▲细胞周期调节基因
细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)均属于细胞周期调节正控蛋白。基于CDK在调控肿瘤细胞增殖与死亡中所起的关键作用，通过抑制CDK治疗肿瘤成为近年来抗肿瘤药物开发的策略之一。一些小分子CDK抑制剂，如Flavopiridol和UCN-01，已经在早期的治疗恶性肿瘤的临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性。
Flavopiridol(L86-8275，HMR1275)是CDK2和CDK4的双重抑制剂，阻止细胞的G2/M过渡以及细胞从G1期进入S期。Ⅰ、Ⅱ期临床数据显示，Flavopiridol对RCC的反应率良好，肿瘤体积的减小程度高于50%。
UCN-01属于非选择性激酶抑制剂，可通过抑制CDK1、CDK2和CDK4使细胞停滞于G1期，也可以抑制其他激酶起作用，如该化合物对蛋白激酶C的IC50值为30纳摩尔/升。在多种人体瘤细胞中，UCN-01都表现出良好的细胞增殖抑制和抗肿瘤活性。目前，该药对T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中。
▲细胞凋亡调节基因
细胞凋亡是一种主动、固有的程序化现象，又称程序性细胞死亡。与细胞凋亡有关的基因包括：Bcl-2、p53、mdm2、survivin等。
Bcl-2是一种抗凋亡基因，参与细胞凋亡调节，在许多肿瘤细胞中有高表达。其能阻抑细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，防止肿瘤细胞因各种因素引起的凋亡，从而提高了肿瘤细胞对放、化疗药物的耐药性，因此Bcl-2及其相关蛋白是一类很好的抗肿瘤治疗靶点。
另一群凋亡相关基因包括p53、mdm2、survivin等，也引起了研究人员极大的兴趣。p53为一肿瘤抑制基因，调节许多基因的转录，当DNA受到损伤时，能诱导细胞停留在G1期，50%的人体瘤p53基因异常。p53转录诱导mdm2基因的表达，表达的mdm2又通过与p53蛋白的结合反馈抑制p53的功能。许多肿瘤的发生与mdm2的过量表达相关，mdm2作为一个抗肿瘤靶点已得到了证实。
survivin是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子之一。研究证明，在100多种肿瘤特异性表达基因中，survivin的表达特异性名列第三。因此，下调survivin的表达能促进细胞的凋亡，抑制转化细胞的生长，其不失为一个很有前景的抗肿瘤药物靶点。
▲法尼基转移酶
Ras癌变基因的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤之中，一般有3种原癌基因，即H-rBs、N-ras、K-ras。Ras蛋白需要经过一系列的加工修饰，才可定位于细胞膜内侧，这一过程关键通过法尼基转移酶(FTase)起作用，因此FTase被认为是一个潜在的抗肿瘤药物靶点。
SCH44342是一个三环非肽类的FTase抑制剂，与CAAX底物竞争FTase。在体外试验中，其对FTase的IC
50值为250纳摩尔/升。SCH66336是SCH44342的类似物，是从化合物库随机筛选后进一步优化得到的法尼基转移酶抑制剂，其FTase抑制作用更强。目前，该药与Temomlomide合用治疗神经胶质肉瘤的Ⅱ期临床试验正在进行之中。
Tipifarnib(R115777)是第一个具有抗肿瘤活性的口服非肽类FTase抑制剂。临床试验结果表明，该药对10%~45%的顽固恶性肿瘤患者有稳定或缓解作用。
▲组蛋白去乙酰化酶
染色质组蛋白乙酰化和去乙酰化与肿瘤的产生、增殖、致癌基因和肿瘤抑制基因的表达水平有密切的关系。组蛋白的乙酰化程度是由一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)协调控制的。目前许多结构不同的化合物都能结合HDAC，促进组蛋白乙酰化，其中一些在体外能诱导细胞周期休止、分化或凋亡，具有潜在的抗肿瘤活性。其中，比较突出的是SAHA和Depsipetide(FK228)。
SAHA是HDAC的可逆抑制剂，在针对头颈部转移瘤的Ⅱ期临床试验中，大部分受试者对每天400毫克剂量的SAHA表现出良好的耐受性，肿瘤的生长也受到一定程度的抑制；难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者口服SAHA后，大部分的瘙痒症状减轻。
FK228目前处于治疗CTCL、RCC以及其他实体瘤和血液系统疾病的Ⅱ期临床研究中，数据显示其在CTCL患者中的总体应答率达50%。
随着分子生物学和细胞生物学的发展，越来越多的有效靶点被用来作为药物设计的基础，加上晶体衍射技术、组合化学、分子模型、高通量筛选技术以及计算机化学的发展，靶向药物得到了迅速发展，为肿瘤治疗提供了新方向。
（车文军 李志裕 尤启冬）
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