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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在过去的几十年里，乳腺癌的发病率持续上升，而死亡率则呈现下降趋势，这得益于对乳腺癌的早期发现和有效的治疗。目前对于转移性乳腺癌的治疗，主要是以内科治疗为主的综合治疗。内科治疗包括化疗，内分泌治疗，靶向药物治疗，双膦酸盐治疗及新兴的细胞免疫治疗。治疗的主要目的是缓解症状，延长生存期，改善生活质量。
虽然在转移性乳腺癌治疗中细胞毒药物和靶向治疗药物的发展已经突飞猛进，但仍有部分肿瘤细胞成为“顽固份子”，不能被传统的治疗药物和手段清除，造成了肿瘤治疗的“瓶颈”，因此，一种不同于传统药物作用机制的治疗方法呼之欲出。随着对乳腺癌研究的深入和生物医学工程技术的发展，生物免疫治疗已经成为新的治疗手段，因其独特的作用方式和机制，有望攻克乳腺癌治疗的难关。其中化疗联合免疫治疗的新模式成为转移性乳腺治疗的新希望。
乳腺癌免疫治疗进展
肿瘤免疫治疗的目的是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。肿瘤免疫治疗的方法种类繁多，主要包括抗体治疗（ 如曲妥珠单抗）、肿瘤疫苗（如DC疫苗）、免疫过继细胞治疗（如CIK细胞）和细胞因子治疗（如白介素、干扰素和肿瘤坏死因子等）。
历经近40载，目前DC疫苗是研究最活跃，应用最广泛的肿瘤疫苗。目前已开展近300项DC肿瘤疫苗的相关试验。2010年4月29日，美国FDA批准了一种被称为Provenge的抗前列腺癌的DC疫苗，由丹德里昂公司(Dendreon)生产，适用于转移性前列腺癌患者。标志着免疫治疗开启了抗肿瘤治疗的新纪元。
重组人腺相关病毒（Adeno-association Virus，AAV）感染DC基因免疫治疗（简称AAV-DC基因免疫治疗），经此技术获得的DC可刺激产生具有强大杀伤肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），对携带靶抗原（如CEA,HER-2等）的肿瘤细胞产生强大的杀伤作用。临床研究显示，效果较好，临床获益率达到60%以上，无明显不良反应，安全性良好。
目前在乳腺癌治疗领域，截止到今年3月份，在美国NCI（National Cancer Institute）注册的肿瘤疫苗治疗早期乳腺癌或转移性乳腺癌的试验研究共计36项，大多数为II期临床研究。目前缺乏大规模临床试验的结果报道，尚无治疗乳腺癌的DC疫苗被批准上市。
“化疗+免疫”治疗模式的优势
早在上世纪70年代，美国M.D. Anderson癌症中心开始了“化疗+免疫”模式治疗乳腺癌的初步研究，为化疗联合免疫治疗的模式用于乳腺癌的治疗奠定了基础。
传统认为化疗主要通过细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，而免疫治疗主要通过调动机体免疫系统达到抑制肿瘤生长和长期控制肿瘤的目的。由于化疗存在免疫抑制作用，因此化疗联合免疫治疗的模式曾经受到质疑。但是，随着研究的深入，越来越多的数据显示化疗和免疫治疗存在协同作用。
化疗药物可以激活机体的免疫系统。首先，化疗可以导致肿瘤的凋亡，大量肿瘤抗原的释放，这些可以调节免疫微环境，通过T细胞免疫效应杀伤肿瘤细胞。其次，化疗可以去除部分免疫抑制活性细胞，如髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSC)和调节性T细胞，化疗通过细胞毒作用抑制这些细胞，可以改善机体抗肿瘤免疫效应。再者，部分研究显示，化疗特别是清髓性化疗能够清除体内的淋巴细胞，之后再进行自体造血干细胞移植可增加过继免疫治疗的疗效。
免疫治疗因为作用机制与化疗及靶向药物不同，可以进一步清除化疗和靶向治疗后出现耐药的肿瘤细胞。体外研究，负载HER-2的肿瘤疫苗与拉帕替尼联合使用可显著提高抗乳腺肿瘤效果。在其它恶性肿瘤研究中，也得到类似的效果。体内、外研究均显示CIK细胞的过继免疫治疗与化疗联合使用于对化疗耐药的肺腺癌细胞系，抗肿瘤活性明显增强。
在我研究中心，开展了DC-CIK与化疗联合治疗转移性乳腺癌的临床试验，共计入组患者200余例，与单纯化疗相比，DC-CIK联合化疗能显著延长PFS（10.2月 vs 5.1月，P<0.001）和OS（33.1月 vs 19.4月，P=0.001）。且DC-CIK治疗毒副反应小，无明显剂量限制性毒性。
另外，“化疗+免疫”治疗模式并不局限于全身治疗，免疫治疗也可通过局部注射用于恶性浆膜腔积液的治疗。恶性浆膜腔积液主要包括恶性胸腔积液，恶性细胞积液和恶性腹腔积液，通常病情发展迅速，严重影响患者的生活质量。已经证实一些生物反应调节剂，如白介素-2，干扰素，肿瘤坏死因子等，用于浆膜腔的注射既能诱导产生免疫效应细胞而发挥抗肿瘤作用，又可使浆膜产生化学性炎症粘连而使浆膜腔闭塞，且对机体刺激轻微，因此常单独或与化疗联合用于恶性浆膜腔积液的治疗。我研究中心通过局部注射DC-CIK的方法治疗难治性恶性浆膜腔积液收到了良好的效果，有效率54%(14/26),获益率(CR+PR+SD)81%,有效及稳定患者的中位缓解时间为20周(4～45周),治疗中无严重不良反应发生。
总之，免疫治疗是乳腺癌特别是已经产生耐药的难治性乳腺癌的新希望。“化疗+免疫”治疗模式的疗效已经得到初步证实。