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本文转自：《医药经济报》
目前，已有近100种特定的睡眠-觉醒障碍疾病得以确定，包括失眠症，其特点是入睡或维持睡眠困难；过度嗜睡症，包括发作性睡眠症、不相称的嗜睡；异睡症，其中包括了一系列与睡眠相关的行为、情感，以及昼夜节律紊乱，从而影响睡眠和清醒的适当时机。对这些睡眠障碍群体患病率的估算差异很大，主要取决于各种睡眠障碍疾病的评价标准，但很显然，睡眠障碍影响着世界各地数以百万计的人群。患者个人的生活质量因而受到严重影响，而一些睡眠障碍疾病对健康的继发影响是深远的。由于生产力损失，睡眠障碍也会对社会带来巨大的经济损失。
现有治疗途径
这些广泛使用的药物虽然疗效适中，但安全性较高
睡眠是通过生物钟及控制分配睡眠和清醒状态时间的自我平衡机制来调节的。
基因的多样性决定了人们睡眠形式各个方面的差别，如睡眠持续时间和生理节奏的偏好等。一些分子信号则与促进人的清醒有关，如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、多巴胺、血清素以及神经肽增食因子A和B（也可称为下视丘分泌素），但GABA（γ-氨基丁酸）和腺苷会促进睡眠。此外，褪黑激素对环境引导下的生物节奏同步性起到关键作用。
事实上，并非所有分子都对调节睡眠起关键作用，有的分子在分子信号转导中显得多余，有的在不同睡眠状态下和特定时空状态下可能参与复杂的信号转导过程。这种复杂性还表现在，与分子信号导以及其他中枢神经系统功能有关的特定受体子类型存在大量重叠，从而使得寻找治疗失眠的高特异性和有效性分子的难度增加。因此，目前治疗睡眠障碍的药理学干预法，通常会结合行为治疗，控制目前已确定在睡眠过程中发挥作用的的分子靶点和信号转导通路。
唑吡坦&右佐匹克隆：改善睡眠质量
绝大部分失眠症患者所采用的用于延长睡眠时间和/或提高睡眠质量药物为苯二氮平类药物和非苯二氮平类药物，如唑吡坦和右佐匹克隆。这两类药物的结构功能相似，都是靶向作用于GABA信号通路。
唑吡坦用于失眠症的短期治疗。通过有选择性地与中枢神经系统ω1-受体亚型的结合，产生药理作用。本品小剂量使用时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量使用时，第2相睡眠、慢波睡眠(第3和第4相睡眠)时间延长。2011年，国内16个重点城市样本医院唑吡坦用药达到2150万元，其中，浙江杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药进口的酒石酸唑吡坦片占据93.19%的份额。
右佐匹克隆的适应症也是失眠。右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药，右佐匹克隆催眠作用的确切机制尚不清楚，但研究认为是作用于与苯二氮卓受体偶联的GABA受体复合物引起的。2011年国内16个重点城市样本医院右佐匹克隆用药达到327万元，其中，天津天士力制药占据93.26%的份额。
雷美替胺：针对入睡难
药理学上治疗失眠症的方案包括褪黑激素受体（亚型有MT1和MT2）激动剂雷美替胺(Rozerem;武田制药)和组织胺受体两种，疗效一般，主要作用于组织胺受体。
雷美替胺（Ramelteon）是日本武田公司（TAKEDA）开发的用于治疗难以入睡型失眠症和慢性失眠、短期失眠的新分子药物。其2008年在日本上市，2005年在美国上市。雷美替胺是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，它作用于视交叉上核（亦被称为昼夜节律钟）上的褪黑激素MT1和MT2受体。雷美替胺对MT1受体的亲合力、选择性和效力比褪黑激素大，而MT1受体又被认为是人体睡眠管理的一个组成部分。与苯二氮类药物不同，雷美替胺不会减少人体眼速动期（REM）睡眠，是首个无滥用和依赖性的失眠处方治疗药，是第1个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。目前，南京华威医药科技开发有限公司在申报雷美替胺审评中，而武田制药正在申请进口注册。
莫达非尼&阿莫达非尼：适用于抑郁症
用于治疗嗜睡相关的睡眠障碍的兴奋剂类化合物包括莫达非尼和阿莫达非尼(Nuvigil;梯瓦制药)，这两种药物分子靶向尚不明确，但可能与调节多巴胺转运有关。
莫达非尼的适用对象为抑郁症患者，针对特发性嗜睡或发作性睡眠症，是一种新型的种属兴奋α1受体激动剂，主要用于治疗自发性嗜睡症和发作性睡眠症。1993年，该药由法国L．Lafon实验室首先发现，1994年在欧洲开始用于治疗发作性睡病、睡眠过多症和睡瘫，因不良反应小、疗效确切，1998年和1999年先后在英国和美国批准上市。目前已获得20多个国家的上市许可。阿莫达非尼作为莫达非尼的左旋体，具有比莫达非尼更强的优势。目前，我国多家企业正在申报莫达非尼，湘北威尔曼制药股份有限公司进展最快，已经申报生产，而阿莫达非尼未见有企业申报。
这些广泛使用的药物虽然疗效适中，但安全性较高。GABAB和γ羟基丁酸受体激动剂羟丁酸钠(Xyrem；Jazz制药公司)可用于嗜睡症患者控制白天睡眠时间过长甚至昏倒。同样，靶向作用于儿茶酚胺和血清素信号转导途径的药物可用于治疗快速眼球运动睡眠障碍、嗜睡症以及其他与嗜睡有关的睡眠障碍。对昼夜节律和深眠相关的睡眠障碍的药物选择主要局限于行为治疗和超说明书使用药物，这主要与目前临床用药远未满足需求有关。
新药曙光初现
少数分子靶向药物已经逐渐进入研发中，如果成功，将会大大推动这一未能满足临床需要的药物市场的增长
关于睡眠生理学研究的很多方面，至今尚不明朗。然而，在过去20年里，人们对遗传学、分子生物钟以及睡眠过程中的信号受体的了解已有很大提高。因此，少数分子靶向药物已经逐渐进入新药研发中，如果这些药物能够获得成功，将会大大推动这一未能满足临床需要的药物市场的增长。目前在研的睡眠障碍新药包括处于各个开发阶段的55项临床试验，以及其他处于发现和临床前研究阶段的分子。其中除去已上市增加新适应症药物的开发外，有26种新型分子正处于研发阶段。新型分子中大多数的靶向信号途径作用与已上市的该类药物一样，当然也有一些属于全新的分子靶向作用，如开发中的3种新型褪黑激素受体激动剂。
新秀众多
Vanda制药公司处于晚期阶段的tasimelteon，靶向作用于褪黑激素受体的两种亚型(MT1和MT2)，然而，褪黑激素的疗效一般，而且褪黑素受体激动剂Rozerem(ramelteon，瑞美替昂)也并未取得成功。此外，褪黑素受体激动剂的安全性也需要长期观察。
第二种作用于新分子靶点的药物就是H3组胺受体亚型。虽然组胺是调节睡眠的一种重要的信号分子，目前市场上销售的产品都是以H1和H2受体的亚型为靶点的。已经有证据显示，H3受体亚型有可能是一种很好的治疗失眠的分子靶点，因为这种突触自受体可以减少觉醒状态下组胺以及神经调质的释放。目前有几种以H3受体亚型为靶点的新药已处于开发晚期阶段，如BioprojetSCR公司的 pitolisant (BF2.649)。
另外，目前最引人瞩目的药物开发领域是神经肽食欲素(Orexin)受体拮抗剂。食欲素参与维持和稳定人的睡眠。食欲素是由下丘脑外侧区少数神经元释放的，这些分子能够广泛进入大脑，并激活组胺能、去甲肾上腺素能、血清胺能和胆碱能神经元，这些神经元对于人的觉醒和清醒状态具有重要作用。睡眠-觉醒调节过程中的几个信号通道都是由神经肽控制的，因此神经肽受体有可能是一种应对一系列睡眠障碍问题的至关重要的分子靶向。
食欲素受体是食欲素参与睡眠-觉醒调节多条信号通路中极其重要的分子靶点。目前有6种治疗失眠类睡眠障碍的食欲素受体拮抗剂正在研发中（见表1）。此外，其中默沙东开发的该类分子suvorexant的Ⅲ期临床试验已经完成，并有望在今年递交新药上市申请。试验数据显示，suvorexant
用于治疗轻度失眠，对改善失眠者的睡眠维持和睡眠发生具有良好的临床功效，同时，该药也具有很好的安全性。尽管人们对分子生物钟的研究不断深入，但除了他司美琼（tasimelteon），目前依然没有专门治疗生理节律睡眠障碍的新药。同样，目前也没有研发出针对深睡眠症类型睡眠障碍的新药物。
众所周知，由于缺乏可靠的流行病学数据、明确的评估标准和不一致处理方法，睡眠障碍药物的具体市场很难确定。不过，2010年所有睡眠障碍类别中，7种最畅销的产品销售额约合33亿美元。鉴于目前可用的药物不足和庞大的未使用药物干预的患者群，睡眠障碍药物远远不能满足实际需求。笔者对目前开发的新药前景持谨慎乐观态度，因为新的靶向分子可能是新一代睡眠障碍治疗方法的先驱，当然，新药研发的过程中充满着不确定性，中枢神经系统疾病长期的高失败率也是公认的事实。
中药登场
由于目前西药疗效的局限性和副作用问题，在国内市场上，人们对中药治疗睡眠障碍尤其是失眠症具有较高认同感。该类中药主要是安神补脑类的OTC药物。据SFDA南方所的数据显示，2011年国内16个重点城市样本医院安神补脑类中成药销量达到3.76亿元。其中，浙江佐力药业股份有限公司的乌灵胶囊和扬子江药业集团的百乐眠胶囊分列前两位，虽然这两种药物都为OTC类，但2011年国内16个重点城市样本医院销量都超过6000万元。乌灵胶囊功能主治为补肾健脑，养心安神，适用于神经衰弱的心肾不交证。症见失眠、健忘、神疲乏力、腰膝酸软、脉细或沉无力等。而百乐眠胶囊具有滋阴清热、养心安神作用，用于肝郁阴虚型失眠症，症见入睡困难、多梦易醒、醒后不眠、头晕乏力、烦躁易怒、心悸不安等。