近日，“超级细菌”成了一个流行词汇，快速传播于各大新闻、网络媒体。不仅如此，它还导致数只医药股异动，其能量确实“超级”。
然而，“超级细菌”来龙去脉如何？是否“超越”了之前的细菌前辈？它是如何产生的？人类是否对它束手无策？带着这些疑问，《科学时报》记者走访了我国细菌致病领域专家、北京生命科学研究所研究员邵峰。
缘起《柳叶刀》
在最新一期《柳叶刀》杂志上，英国卡迪夫大学医学院蒂莫西·沃什称，“超级细菌”携带有被称为NDM-1（新德里一号金属酶）的基因，该基因具有极强的抗生素耐受性。正是这篇文章的发表，让“超级细菌”迅速走红。
邵峰告诉记者，这是一篇正常的
学术论文。众所周知，抗生素是对付细菌最好的武器。但NDM-1基因能够编码某种蛋白质（已知的某酶蛋白家族中的一个），该蛋白能分解包括青霉素、头霉素在内的大部分抗生素。正因为携带了这种基因，细菌才变身为“超人”，对抗生素产生了抵抗作用。
抛开NDM-1这个抵抗抗生素的法宝，《柳叶刀》报道的“超级细菌”只是两种比较常见的细菌——大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。前者会引起泌尿道感染，而后者会导致细菌性肺炎。
既然细菌本身并不“超级”，那么能够分解抗生素的“法宝”又是否较其他同伴有所超越呢？
“其实，这次报道的NDM-1基因除有自己的特征抗药谱外，和以前报道的其他家族成员并没有本质的不同。”邵峰表示。
那么，普通细菌又是怎样得到具有抵抗抗生素能力之一“法宝”NDM-1的呢？
邵峰介绍说，NDM-1基因一般存在于被称为“质粒”的DNA分子上。由于“质粒”可在不同细菌间传递，所以NDM-1基因理论上可以通过质粒由一种细菌传给另一种细菌。
NDM-1已有前辈
据《新快报》报道，香港卫生署去年10月就已发现过“超级细菌”NDM-1。香港特别行政区公共卫生
化验服务处的化验结果显示，一名66岁男子的尿液中检测出含有NDM-1的大肠杆菌。
此外，英国学者Jevons于1961年发现的MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），对青霉素等抗生素耐药。并且，近年来CA-MRSA（社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）也能抵抗大部分抗生素。它的流行，已经引起了全世界关注。
邵峰指出，拥有NDM-1的“超级细菌”并不是第一次发现的耐抗生素细菌，它是继CA-MRSA后引起国际关注的另一种耐药菌。
从目前来看，此次《柳叶刀》报道的“超级细菌”并非“独孤求败”，其已有前辈。然而，我们可能没想到，赠给细菌抗生素耐药性法宝的，不是别人，正是人类自己。
瑞金医院
临床微生物科主任倪语星在接受《文汇报》采访时表示，人们需要反思超级耐药细菌产生的原因，“超级细菌”的出现正是滥用抗生素的苦果。
可见，虽然“超级细菌”没有超越前辈，但决不能让其再有“后来人”。不过，万一一语成谶，那么携带NDM-1及其“前身后世”的细菌和普通细菌是否对人类自身的抵抗有所不同呢？
对此问题，邵峰略显谨慎：“就我所知，没有证据表明人体的免疫系统可以区分带有NDM-1基因的‘超级细菌’及普通病原菌。”
并非“一手遮天”
“《柳叶刀》的文章也说明了NDM-1对替加环素和粘杆菌素没有明显抵抗作用，应该还有其他的抗生素并未在实验中被检测。”邵峰强调。
此外，以往研究结果表明，“前辈”CA-MRSA细菌虽然能抵挡青霉素等抗生素，但对少量诸如万古霉素、达托霉素、替加霉素等抗生素敏感，并且对抗葡萄球菌类抗生素也鲜有抵挡。
邵峰表示，如果已经有针对某种细菌的疫苗出现，那么即使该细菌获得NDM-1基因变身为“超级细菌”，仍然会被人体免疫系统追踪并铲除。
“超级细菌”目前并不能一手遮天，只是不得不使人们大费周折。此外，据卫生专家介绍，此次报道的“超级细菌”只是拥有NDM-1的普通病原菌，我们只要采取预防该病原菌的措施即可。与SARS、甲流不同，“超级细菌”不是通过空气和飞沫传播，只是通过接触传播。因此，勤洗手并且保持个人卫生，即可预防。
医学专家建议，不要随便服用抗生素。例如大部分
流感都是病毒感染而非细菌感染，只需要喝水、卧床休息或对症治疗，不要随意用抗菌药，尤其是广谱抗生素。
“超级细菌”仍可防可控，不必恐慌，但必须引起我们的重视。不光“超级细菌”可以抵抗绝大部分抗生素，普通细菌抵抗抗生素的能力也大大提高。目前，抗生素用量已经是几十年前的几倍甚至是数十倍。
“人类对‘超级细菌’的出现负有很大责任，我们必须严格控制抗生素的用量。”邵峰说。
昨天，记者从中国科学院上海药物研究所获悉，目前该药物所尚未拿到“超级细菌”的样本，而世界范围内对NDM－1的研究也才刚刚起步，药物研发还没有准确的时间表。
虽然新药的研制会是一个漫长的过程，但是还有一种办法就是从老的已经上市的药物中发现能治疗超级细菌的药物。上海药物研究所拥有与国际接轨的资源，拥有大量的先导化合物，在这方面的研制占有很大的优势。
记者在采访中了解到，耐药性强的细菌通常有三种方法阻击抗生素:一种为改变细菌膜通透性，使药物不易渗透至细菌体内；一种为产生灭活酶，使抗生素失去活性；另一种则是细菌体内靶位结构改变，使药物不能与细菌结合。药物开发人员需要了解“超级细菌”的耐药机理，从而才能有针对性地找到“钥匙”。
中国科学院上海药物研究所药理三室主任沈旭透露说，从药物研究的角度来看，“超级细菌”和之前人们遇到的细菌的不同之处主要就是抗药性方面，超级细菌由于细菌变异，产生了一种金属β－内酰胺酶，NDM－1有极高的耐药性，目前已知的抗生素对它都没用，人一旦感染死亡率很高。
针对有报道称国外生产的两种抗生素替加环素和黏菌素可以治疗感染超级细菌的患者，沈旭表示目前市面上还没有针对NDM－1有效的抗生素，β－内酰胺酶自身就具有一定耐药性，变异成为NDM－1以后，耐药性大大增加，因此给治疗和针对性抗生素研究带来困难。
而全球范围内对NDM－1的研究都只是刚刚起步。虽然这种细菌在2008年就已经发现了，但直到前段时间有人死于该细菌，全世界都没能给予重视。
现在新的抗生素研究刚刚开始，这将是一个漫长的过程，一般新抗生素研发需要9到12年时间，投入10亿——15亿美元。从分子水平抑制研究到细菌水平，动物水平，生物水平，才能进入临床试验的环节。经过临床1、2、3期试验最后投入生产上市。
沈旭还说，就目前情况来看，细菌抗药性增长速度已经超过抗生素的研制速度。由于抗生素的滥用，导致了细菌变异；针对新的变异细菌又要研制新的抗生素，而同时又会诞生新的耐药性，这样形成一个恶性循环。“如果对于抗生素的使用不加限制，继续任其滥用，就有可能会带来新的更可怕的‘超级细菌’。”沈旭说。
新发现报道 1791年，离圣诞节仅剩20天时，音乐史上最伟大的天才音乐家莫扎特，被细菌击倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人间。
那个冬天的维也纳城，许多年轻男子死于与浮肿相关的疾病，莫扎特也不例外。逝世前他严重浮肿，竟至无法上床休息。一些当时的乐迷也记录到，他全身浮 肿、背疼并有皮疹。在官方登记簿上，死亡原因写着“发烧和皮疹”。与其说这是最终诊断，不如说只是疾病表现出的症状。他到底患有何病？有人说是天妒英才， 也有人说他死于谋杀，真相到底是什么？
莫扎特的新死因
今年8月，美国《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）刊发了荷兰、奥地利与英国学者的研究报告，爆出最新观点：莫扎特可能死于链球菌感染引发的肾衰竭。
沿着这一思路回溯，莫扎特创作《安魂曲》时已出现喉咙肿痛现象——被链球菌感染的症状。作为一种化脓性球菌，链球菌在显微镜下呈现为串珠样，很像一 串糖葫芦。它十分危险，能引起各种化脓性炎症，从猩红热、丹毒到
新生儿败血症、
脑膜炎、产褥热以及链球菌变态反应性疾病。根据报道分析，莫扎特极可能是上 呼吸道感染链球菌，开始发热并伴有典型症状如皮肤丘疹。一至两周后突然出现肾小球
肾炎，症状之一正是水肿，最终因肾衰竭而死亡。
在1929年弗莱明（Alexander Fleming，1881~1955）发现青霉素前，人类长久笼罩于细菌独步天下的黑暗时代。换句话说，若非偶然、幸运或身体免疫系统强大，任何细菌感染均可能是致命的——莫扎特也难逃此劫。
细菌和抗生素的军备竞赛
事实上，对付链球菌感染的首选武器正是青霉素。遗憾的是，这仅是从理论上说。早在1967年，医生就发现肺炎链球菌对青霉素耐药了。所谓的细菌耐药，是指抗生素的过度或不合理使用，导致细菌对抗生素产生“免疫力”。简言之，这颇有些“道高一尺，魔高一丈”的意味。
以“构建安全未来”为题的2007年版《世界卫生报告》也谈到，“另一种对公共卫生安全的威胁是病原微生物持续不断地演变，对一些原本有效地抗生素 产生耐药性，这是导致传染病死灰复燃的主要因素。通过自发的突变，和不同的类别之间的基因的交换和整合，细菌能够对抗生素产生耐药性。”有人曾打趣地把抗 生素比作税务局，偷税漏税人与税务局玩的是猫捉老鼠，抗生素也不例外——前脚刚研制出一种新抗生素，细菌紧跟着就产生耐药性。
因此，即便现代人用抗生素治疗链球菌感染，也将颇费周折——不断加大抗生素剂量或换用其他种类抗生素。也难怪主持莫扎特死因研究的荷兰阿姆斯特丹大 学的理查德?泽赫姆（Richard H.C.Zegers）说道：“我认为可以把这种细菌与超级细菌耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）相提并论。”
“超菌时代”已来临
如果善于检索，你会发现MRSA始终与“吞噬”、“夺命”、“偷袭”、“恐怖”一类的阴暗词汇相连。MRSA真有如此可怕？
MRSA是指对甲氧西林产生耐药的金黄色葡萄球菌。甲氧西林是1959年用于临床的半合成广谱青霉素，原本它能有效对付金黄色葡萄球菌，可临床使用 短短两年后，英国就出现了首例MRSA病人。随后，MRSA开始以惊人的速度在世界范围内蔓延，甚至遍布全球。据估计，每年大约有10万人因感染MRSA 而入院治疗。
其实，MRSA的毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强，只是由于它对抗生素甲氧西林具有耐药性，才使得治疗更为困难。
近年来流行的MRSA变种是于1997年在纽约首先发现的，它具有被称为PVL的毒性较强的毒素，病人感染后果会更为严重。以往，MRSA主要感染 住院病人，大多通过身体接触传播。通常，年纪较大、病情严重、皮肤有伤口或有管子通到体内（如导尿管）的人比较容易被感染，健康人的感染几率很低。现在， 新的变种似已能够感染健康人，并在美国出现多次小规模暴发。
中国式滥用
今年3月出版的《中华医学杂志》刊登的一篇文章，对中国抗生素的不合理应用敲响了一记警钟。该研究的组织者、上海交通大学医学院附属仁济医院钱家麒 教授，对上海17家二级以上综合性医院住院患者发生的急性肾衰竭（ARF）进行了流行病学调查，结果让人大吃一惊。在1200例各种原因的ARF中，药物 性ARF共347例（28.9%）。到底是哪些药物如此“毒辣”呢？
你猜的没错，抗生素是为祸之首。结果显示，氨基糖苷类、头孢菌素类抗生素以及利尿剂、造影剂是最主要的肾毒性药物。其中，抗生素导致的ARF高达 166例（47.8%），几近半数。研究者在报告中说，“重视高危人群，重视合理用药可能有助于降低其发病率，改善预后（医生对疾病结果的预测）。”拯救 过无数生命的抗生素，在被滥用的今天，摇身一变，竟成了致命的药品。
与此同时，很多医生都感叹，在美国买抗生素的难度可比买枪大！此言不虚。
首先，抗生素属较严格管控的处方类药物，医生只能根据患者具体病情和细菌感染类型，开出相应的抗生素处方。一旦违规开方，就会收到警告甚至吊销执 照。而在国内，常见的现象倒是患者点菜样的要求医生开抗生素。大多医生会按照规章办事，为患者选择合适的抗生素，但也有部分医生本着“能开多开”的心态， 满足患者所需或多开药赚取回扣。
其次，美国人去药店买抗生素，必须有医生的处方。这意味着，没有专业医生的许可签字，任何医院的药房或药店，是不会卖给你抗生素的。中国虽自 2004年7月1日起实施了抗生素“限售令”，但很多药店对此置若罔闻，一纸规定形同虚设。要知道，抗生素销售在药店收入中是大头，至少占据30%江山， 如此大蛋糕拱手相让，岂能容忍？此处插句题外话，近几年美国百姓也总结出“无处方抗生素购买宝典”，主要有四条：去宠物店买、开车去墨西哥、去民族市场/ 便利店、网购。
毫无疑问，中国是名副其实的抗生素生产和消费大国。有数据为证：中国年消费抗生素
原料药约15万吨，人均达138克（美国仅13克），每年因抗生素 滥用导致医疗费用增长800亿元，有8万人因抗生素
不良反应死亡。打个比方吧，中国人大饕抗生素，每年消费掉近10座上海环球金融中心（投资83亿元）； 另一方面，代价也十分高昂，每年被抗生素“谋害”的人，足以让上海八万人体育场满坑满谷。
庆幸的是，今年1月9日，全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划启动，目的正式培训全国约4.5万名基层医生，指导他们合理应用抗菌药物。
绝非万能之药
抗生素被滥用，是因它早已被神化为万能之药，这与其既往对抗细菌感染性疾病的卓越表现密不可分。有资料显示，当今人类寿命较100年前增加了近20 岁，这其中，抗生素功不可没——至少有10岁得益于抗生素的广泛使用。比如，我们都知道白求恩手指被
手术刀划破，不慎感染葡萄球菌，最终死于败血症，年仅 49岁。一年之后，青霉素横空出世，正式用于临床。如果青霉素早点出来，白求恩也能用上的话，他就能继续为中国人民做贡献啦。
然而，日常生活里，很多人仍习惯性地把抗生素当作消炎药使用。这到底有没有道理？要回答这个问题，首先得明白什么是“炎症”。医学上，炎症是指机体 对各种损伤因子刺激的一种防御反应，其四大表现为红、肿、热、痛，外加功能障碍。而刺激的种类很多，有生物性因子、物理化学性因子及免疫反应等。
生物性因子多为病原微生物，如细菌、病毒、立克次体、支原体、
真菌、螺旋体和
寄生虫等。它们引起的炎症称为感染，也是炎症最常见的原因。与此相对应 的，物理化学性因子及免疫反应所引起的炎症，自然是非感染性炎症。这意味着，若简单地把抗生素视为消炎药，用来对付非感染性炎症，是绝对错误的做法。
即便是感染性炎症，也得分门别类。抗生素能用以治疗细菌感染性疾病，却拿病毒感染性疾病没辙。换言之，抗生素算得上一种特殊的消炎药，却只对细菌感染引起的炎症有效果。若一有炎症就吃抗生素，而不去先弄清引起炎症的原因，真算不上高明之举。
那么，
感冒了是否应该吃抗生素？很多人也搞不清楚。事实上，感冒多由鼻病毒所引起，而抗生素不会杀死病毒。同样，对付眼下流行的甲型H1N1流感，储备再多的抗生素也没用。要知道，预防病毒性疾病最好方法是接种疫苗——提前获得抵抗力。
因此，普罗大众需更新对抗生素的不正确认识，要知道抗生素绝非包治百病的万能药。苍蝇拍或大火炮都能置苍蝇于死地，前者性价比更高。对细菌感染性疾 病而言，抗生素选择亦有严格指证和标准：要只选对（简单、窄谱）的不选贵（高级、广谱）的；一种抗生素能搞定的，绝不选两种以上；能口服的绝不注射。因 为，过量的抗生素只会导致细菌耐药性的加速出现。
不可再生资源
即便如此，在抗生素和细菌的这场“猫鼠”游戏里，只要不断提高抗生素的强度和剂量，不是一样可以大获全胜？
可惜的是，想法虽好，现实操作难度却不小。谁都知道，石油这种不可再生的矿物燃料，是现代工业的生命。但你不知情的是，抗生素在药物界也属于不可再生资源。
现代科学所研发的抗生素，主要作用机制是干扰细菌生命周期的重要环节，如阻止细胞壁合成、干扰蛋白质合成等，从而将其杀死。原本，这些策略都算杀手 锏。可顽强的细菌会不断试错，通过偶然的基因突变或从其他细菌获得耐药基因，产生耐药性，具体表现为破坏、排出药物，或替换药物的作用靶点。
今年10月，美国科学家文卡特拉曼·拉马克里希南（Venkatraman Ramakrishnan）、托马斯?施泰茨（Thomas A. Steitz）和以色列科学家阿达?约纳特（Ada E. Yonath）三人，就因“对核糖体结构和功能的研究”而荣膺本年度诺贝尔化学奖。具体点说，三位科学家采用X射线蛋白质晶体学技术，标识出构成核糖体的 成千上万个原子，构建了核糖体的三维立体结构。
若把DNA视为细胞的指令官，核糖体无疑是具体执行者。没错，DNA上的指令就像是本艰深晦涩的密码纸，核糖体的任务就是准确无疑的翻译密码并予以执行，最终产品是蛋白质。换言之，核糖体又能被称为细胞内蛋白质的“合成车间”。
核糖体与抗生素关系密切。这不仅因为，近半数抗生素通过抑制核糖体的某些特定结构，产生杀菌作用。其更深层意义是，核糖体立体结构的清晰无误，有助于新抗生素的设计研发，以应对当下日趋严重的耐药细菌。
尴尬境遇
然而，在人类研发出新的药物靶点或策略前，前景不容乐观。美国亚利桑那州立大学生物设计研究所乔治?鲍斯特（George Poste）警示：“到2010年，世界上有效的抗生素有可能用完，在开发对付‘超级细菌’的新药之前，人类可能至少有五年的时间无药可用。”
的确，人类从未放弃过抗生素的研究，但近40年来，抗生素研发却落入了尴尬境地。从1962年喹诺酮类抗生素上市，到2000年恶唑烷酮类抗生素上 市，其间竟无任何新抗生素出现。美国哈佛大学生化与分子药理学教授克里斯多佛?沃尔什（Christopher T. Walsh）曾谈到，“抗生素开发难度较大，利润回报率却很低，因此制药公司不愿意开发抗生素；而现有抗生素的研发技术已经过时，要开发新抗生素必须有新 策略。”
那么，抗生素研发为何陷入了如此境地？
在美国，一种药物从实验室研究到最终上市销售，平均需花费12年时间；每5000种进行临床前试验的化合物中，只有5种能进入后续临床试验，最后只 有一种得以最终上市批准。抗生素研发成功率则更低，有数据显示约为百万分之一，与今年2月美法战略核潜艇在大西洋莫名相撞几率无异。
此外，可用的药物资源越来越少，能用以提炼新抗生素的生物几已开发殆尽。要知道，用以对付病菌的抗生素，恰好来源于细菌或真菌合成的分泌物。人类已 筛选过上百万种细菌分泌物，有效的仅十余种。目前，放线菌内可兹利用的抗菌化合物，越来越难有突破性发现。从这个角度看，“抗生素矿”几近枯竭，人类似将 重回没有抗生素的史前时代。要命的是，人类与细菌的新竞赛却不在同一起跑线，变异耐药的细菌早已跑到在我们前面。不得不承认，抗生素枯竭时代业已来临！ （必须提醒大家的是，上面这段说的是国外。在国内，抗生素可谓是制药企业最喜欢生产的拳头产品。据悉，抗感染药长期位居中国第一大临床用药地位，其中，抗 生素又占抗感染药90％的份额，2007年国内抗生素市场整体规模就达到大约600亿元。）
生存还是毁灭
对比一下吧。抗生素的历史不过80年，细菌在地球上已存在了几百万年。以短暂有涯对比上古地球，细菌无疑更具智慧。再仔细想想，抗生素从未消灭过任何一种疾病，微生物也从未因人类发明了抗生素而自行绝迹（天花除外）。在细菌面前，人类必须有自知之明，多多反省并警醒。
普利策奖得主、美国女记者劳里?加勒特（Laurie Garrett）在《逼近的瘟疫》（The Coming Plague）一书中说：“利用高倍显微镜去观察微生物世界，就会看到一种疯狂的、拼命推挤的场面，那里的微生物不停得互相推搡，其速度之快、力度之猛， 相比之下，连午饭时间东京便道上匆匆的人流也显得十分缓慢了。可以想象，假如微生物真有胳膊的话，它们必会不停地推搡邻居，在永无休止的争斗中争取一块生 存之地。”
微生物无疑是令人敬畏的！遇到敌人时，它们会紧紧抱团、一致对外——“交换基因，以对抗一种抗生素威胁。”毫无疑问，微生物也是生命一种，对外来入 侵会防守反击，耐药正是它们练就的本领。我们和它们生存于同一个星球，这世界是我们的，也是它们的，大家都是住客，不学着一起生存，就要一起死亡。
今年，恰逢青霉素被发现80周年。抗生素让人类摆脱苦痛，见证奇迹所在，但超级细菌的频现、细菌耐药，又将人类置于现代医学的困境。年中，国内曾出 版一本《致命抗生素：中国超级细菌自述》，作者非医学专业人士，书中所述亦有插科打诨、过分夸大的嫌疑。但是，该书扉页的几句话却值得我们印记。
“面对病菌，没有任何药物能够替代抗生素。抗生素的致命危害，完全是人类的滥用造成的。所以，无论抗生素有多少错误，它依然是生命的太阳。本书绝不赞成‘求医不如求己’。使用抗生素，必须要遵从医嘱。”
当你准备使用抗生素时，请把上面这段话读三遍。
作者：
2010-8-24