又到金秋收获时——2007年中国药学会科学技术奖成果累累

　　金秋，是收获的时节。2007年中国药学会科学技术奖日前揭晓，12项研究成果榜上有名。在挥洒汗水、辛勤耕耘之后，生物制药、中药与天然药物、药剂、药化、药分、药理等诸多领域的科研人员，在这个金秋时节享受到了甘美果实。
　　其中，温州医学院等单位开展的“基因工程一类新药重组成纤维细胞生长因子（rFGF）系列产品的开发与应用”获得一等奖，中国药品生物制品检定所等单位开展的“50种中药中有害残留物检测方法与限量标准研究”等3项研究获得二等奖；天津药物研究院开展的“中国半边莲属等八个类群药用植物资源的系统研究”等8项成果获得三等奖。
　　▲生物药物研究独占鳌头
　　谈到“基因工程一类新药重组成纤维细胞生长因子（rFGF）系列产品的开发与应用”这个一等奖项目，温州医学院李校堃教授感慨地说，这一项目耗费了他们10年的心血！在国外没有上市rFGF产品因而科研工作无从借鉴的情况下，研究小组进行了大量的工作，终于抢在国外前面率先研制成功，为创伤愈合带来了新方法。
　　成纤维细胞生长因子（FGF）对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型细胞具有广泛的生物学活性。在临床上，FGF可用于创伤修复和治疗心脑血管疾病、神经系统疾病等，具有广泛的应用前景。国内外FGF均采用温控诱导型，表达产物以不溶的包涵体形式存在，经过变性复性后，往往会导致FGF的活性降低甚至丧失，并且产量较低；同时，由于FGF不是糖基化蛋白，易发生凝聚沉淀，难提取和保存；此外，FGF存在的稳定性和安全性缺陷也是尚待解决的问题。
　　基于广阔的市场前景及FGF研发中尚待解决的问题，研究小组采用了融合表达体系及二步排阻提纯工艺获得了纯度和活性保存率高的FGF蛋白，并通过定点突变及化学修饰方法对FGF蛋白进行结构改造，获得了新型稳定安全的FGF蛋白系列改构体；他们还将rFGF及胶原蛋白融合，开发出适用于多种损伤修复作用的医用复合蛋白海绵材料；同时利用生物技术与材料学交叉，研究rFGF凝胶、喷雾、滴眼剂等多种新型生物功能制剂。通过这个项目，研究小组先后获得了3个国家基因工程一类新药和一个“三类医疗器械”证书。
　　更值得一提的是，这一科研团队高度重视产学研的有效结合，所开发的3个“一类新药”均成功实现了与企业的对接，在过去几年中所带来综合经济效益突破两亿元，产生了显著的经济效益和社会效益。中国药学会有关负责人表示，这种以市场为导向的科研开发思路以及重视科研成果转化的意识，对我国医药行业的发展有着重要的示范作用。
　　▲中药成果均占“半壁河山”
　　在本届中国药学会科学技术奖获奖项目中，中药研究成果，在资源研究、分析方法研究、新药研究等方面都颇有建树，共有5项成果获奖，占本届获奖成果总数的近一半，尤为引人注目，这也反映出，我国传统瑰宝中药的研究焕发出勃勃生机。
　　中国药品生物制品检定所林瑞超教授为首开展的国家“十五”重大科技专项子课题——“50种中药中有害残留物检测方法与限量标准研究”是二等奖成果之一。他们建立的可与国际先进水平双向接轨的中药中重金属、农药残留量、黄曲霉毒素检测技术平台及限量标准，将有效促进中药安全性的提高，打破发达国家为中药走向世界设置的技术壁垒，促进中药出口，走向世界。
　　在研究中，他们建立了中药中15种重金属及有害元素、三类47种农药、4种黄曲霉毒素的检测技术平台，达到国际先进水平。完成了全部方法学考察及50种、400余批次样品测定工作，进行了实验室间交叉复核。初步建立了朱砂、雄黄中不同价态砷汞的测定方法及中药中部分重金属、有机磷和有机氯类农药快速检测方法。其中，重金属检测中所采用的原子荧光法在中药有害元素分析方面的系统研究属自主创新的国际领先领域，具有广阔的应用发展前景。所建立的重金属及部分农药残留量测定法收入《中国药典》2005年版，已正式颁布执行。
　　天津药物研究院张铁军教授、刘昌孝院士等人进行的“中国半边莲属等八个类群药用植物资源的系统研究”，针对目前中药资源研究中的植物分类学存疑、品种混乱以及重大疑难疾病新药及保健品的开发等关键问题，从分类修订、资源分布研究、本草考证、药源及流通情况调查、原植物鉴定、性状及显微组织学研究、理化鉴别、化学成分研究、有效成分研究及含量测定、药效及毒理学研究以及新药开发研究等一系列方面对中国半边莲属、石竹属、萱草属、三棱类、决明子类、刘寄奴类、冬葵子类以及三棵针等八个类群的药用植物资源进行了系统研究，为中药资源研究提供了系统、科学的新模式。
　　在植物分类学方面，课题组研究人员对半边莲属山梗菜亚属12个种进行了分类学处理，发现2个新种、1新亚种和1个新等级；将东北、华北石竹属的原来9种5变种归并为6种6变种，并恢复高山石竹的种的等级，对文献中萱草属的6个植物学名进行订正；在中药材品种和质量研究方面，澄清了6类多基原中药古今用药历史沿革及品种混乱情况，以药效及毒理学指标比较和评价了各品种的传统疗效，确定了药材正品，建立了形态、显微、理化和含量测定的质量评价方法，研究成果为《中国药典》的修订提供建议稿；在资源开发方面，获3项发明专利，研制治疗高血压眩晕、子宫内膜异位和肝纤维化等3个重大疑难疾病中药新药（其中1项已获临床批件）。
　　广东药学院罗集鹏等人开展的“广藿香的道地性研究”获得了以肖培根院士为首的成果鉴定委员会一致肯定：“在国内外同类研究中，本研究成果已达到了国际领先水平。对中药材的道地性研究具有示范与指导作用，对广藿香的规范化种植、合理的采收与资源的利用、生药的鉴定与品质评价均具有理论意义与实际应用价值。”
　　首先，他们应用气相色谱-质谱联用技术对六个主要产区的广藿香挥发油成分进行系统的气相色谱/质谱（GC/MS）分析比较后，首次提出将广藿香分为两个化学型：广藿香酮型（即道地药材“石牌藿香”类）与广藿香醇型（即非道地药材“海南藿香类”）；根据广藿香的中医功效，建立了能较客观反映广藿香功效的药效学模型，对上述两类广藿香进行了系统的药效学比较。
　　此外，他们还系统地综合分析了气候与土壤对不同产地广藿香挥发油成分的影响，并应用PCR直接测序技术，对不同产地广藿香样本的叶绿体matK基因和核18SrRNA基因核苷酸序列进行了比较分析。结果表明，广藿香的基因序列分化与其产地、所含挥发油化学变异类型有良好的相关性。首次从分子生物学水平阐明了广藿香道地性形成的遗传学原因。
　　以解放军302医院药学部黄正明教授为主要负责人进行的“复方续断接骨丸新药研究”是集科学性、先进性、技术性和实用性为一体的创新性项目，为发掘祖国中医中药，挖潜中医名人经验提供了比较成熟的研究思路、经验和技术。该药自2002年获得国家新药证书，2004年正式投入医药市场以来，应用已遍及全国各省，为成千上万的骨伤军民解除了病痛，在军队十多家医院推广应用共医治军人骨伤707例患者，效果显著，产生了很好的军事效益、社会效益和经济效益。
　　解放军230医院王可等进行的“蛇床子经皮给药系统的研制与应用”是由辽宁省药学会推荐的成果。研究人员从萃取工艺、质量分析、药动学、工艺处方、动物模型、药理学、临床疗效等方面进行了创新性的探索，促进了中药药剂学和银屑病、亚急性、慢性湿疹治疗方面的技术进步。目前，蛇床子素水醇凝胶和蛇床子素贴剂已在沈阳军区内多家三甲医院皮肤科获得广泛应用。
　　▲药化研究一枝独秀
　　在药物化学领域，本届中国药学会科学技术奖只有一项研究入围获奖，那就是二等奖成果——由第二军医大学药学院等单位承担，易杨华教授等人合作进行的“我国海洋生物中新的生物活性物质研究和资源利用”。在这一课题中，研究人员应用化学和生物学等现代方法和技术对我国海洋生物进行综合系统研究，寻找具有生物活性的新海洋天然产物，为开发新的具有自主知识产权的海洋药物和利用海洋生物资源提供科学依据。
　　研究人员对我国各海域中的海洋生物进行了广泛的调查，共采集标本400余份。采用稻瘟霉模型和细胞毒模型进行活性筛选，发现涉及6个门19个科的52种海洋生物具有明显的生物活性。对其中的海参、海星、海绵、海藻等23种海洋生物进行了系统的化学成分和生物活性研究。采用多种现代分离方法和光谱技术以及化学方法测定了其中282个化合物的化学结构和立体构型，发现新化合物107个，对部分化合物进行了结构修饰、人工合成和构效关系研究。这些化学成分经抗肿瘤、抗真菌和抗病毒等活性筛选和研究，发现具有显著活性的化合物168个。有3个候选药物已经正式被国家科技部和上海市科委列为重点课题进行“一类新药”的研究开发。
　　该项目的推荐单位上海市药学会的有关专家表示，该课题组对我国的23种海洋生物进行了系统的化学成分和生物活性研究，研究结果具有显著的创新性，在国内外均达到较高的学术水平，对促进我国的海洋药物研究具有十分重要的意义。
　　药剂学研究异军突起
　　在本届科学技术奖的获奖项目中，有关药剂学领域的成果共有3项，这也从一个侧面反映了我国药剂学研究越来越得到重视，研究步伐不断加快，水平不断提升。
　　复旦大学药学院蒋新国教授是两届中国药学会科技奖的得主。去年他领导的研究项目获得了三等奖，今年“阳离子化白蛋白修饰纳米粒递药系统的构建及其脑靶向性研究”的研究让他梅开二度——获得二等奖。
　　提高药物脑内递释技术的研究，尤其是具有脑内靶向性的新型药物递释系统的构建，正成为药剂学研究的热点。蒋新国教授介绍，他们的研究小组以阳离子化白蛋白（CBSA）为脑内递药的靶向基团，连接聚乳酸纳米粒（NP），设计成新型的阳离子化白蛋白修饰的隐形纳米粒递药系统（CBSA-NP）。研究结果表明，CBSA-NP具有良好的脑内靶向递药特性且毒性较低。以CBSA-NP包载抗肿瘤药物阿克拉霉素，其对体外C6细胞的抑制效率是普通纳米粒的6.1倍；体内荷瘤大鼠微透析实验表明，CBSA-NP组肿瘤组织细胞间隙液中的药物浓度是普通纳米粒组的1.8倍。以CBSA-NP包载抗肿瘤基因hTRAIL，其对体外C6细胞的转染效率是普通纳米粒的5倍；经血管内给药后，能够特异性地诱导荷脑胶质瘤模型鼠肿瘤细胞产生凋亡，而对正常细胞不产生凋亡作用，成功地实现了以非病毒载体经血管内给药介导凋亡基因对脑胶质瘤的靶向性治疗。以CBSA-NP包载抗老年性痴呆的多肽药物NC-1900，能够有效提高老年性痴呆模型小鼠的记忆能力，并使其恢复至接近正常水平，显著优于普通纳米粒和溶液剂。研究认为，阳离子化白蛋白修饰纳米粒是一种具有良好脑内递药特性的新型靶向递药系统，尤其适用于脑部疾病的基因治疗。
　　脂质体研究也是近年来药剂学领域的热点之一。中国药科大学药剂学教研室主任周建平教授及其课题组成员，在系统深入研究磷脂微观自组装行为的基础上，提出并证明了“难溶性药物脂质体自组装”理论，并在该理论的指导下成功构建了“难溶性药物自组装前体脂质体”制剂技术平台，开创了液体型前体脂质体的制剂设计和产业化思想。
　　专家的评价认为，“难溶性药物自组装前体脂质体”具有处方设计新颖、制备工艺简单、产品收率高、生产成本低、质量可控等特点，特别适合工业化大生产。该技术避免了常规脂质体生产工艺中毒性有机溶剂的使用，水合过程不必采用匀化技术或机械搅拌，磷脂和药物即可快速自组装成高包封率(>95%)、粒径均匀的纳米级脂质体制剂，攻克了现有脂质体技术难以高效率工业化生产和产品成本高昂的瓶颈问题。而且该技术可以保证脂质体制剂的质量稳定，产品有效期达到了两年以上，解决了现有脂质体产品质量不稳定和有效期短的难题。在此技术平台的基础上，中国药科大学和金陵药业股份有限公司合作完成了多烯紫杉醇和紫杉醇自组装前体脂质体新药申报的临床前研究内容，抗肿瘤药物脂质体制剂增强疗效、降低毒性的特点在研究中得到了充分证明。
　　量子高科（北京）研究院有限公司总裁王丛威等人开展的“冻干片制剂”课题的研究对象属于口服调控释制剂中的速释制剂，是采用新型辅料利用冻干法制备而得。因所采用辅料的独特性质和对工艺的精确控制，目前该公司是国际上提出以冻干片形式实现跨黏膜生物药物给药的惟一一家。
　　研究人员主要对制剂辅料的研究，冻干工艺的研究、生物药物活性保护研究、相关工艺参数生产放大研究、药物的跨黏膜吸收机理和临床试验研究，对各个技术难题进行了系统攻关并取得了突破，在国内独家完成此类生产线的配套，且精确度和在线检测等指标达到国际领先水平，并且已申报5项相关国内、国际专利。目前该项技术已经可以在自行设计且符合GMP要求的生产车间内实现每年3亿片的产能；申报的新药品种经过两年以上的稳定性试验，全部合格；生物大分子预试验表明，该技术可使生物蛋白活性得到有效保护；黏膜吸收试验表明，采用安全的促透技术，可使部分药物，包括胰岛素，产生明显黏膜吸收；目前的临床试验表明，该制剂技术可使部分药物药时曲线中达峰时间（Tmax）显著缩小，缩短起效时间。在制剂处方、掩味矫味方式、工艺路线和生产设备上很多环节都是国内独创，填补了这方面的国内空白，部分技术填补了国际空白。
　　▲循证研究促进临床合理用药
　　北京大学第三医院翟所迪教授开展的“数种高使用频率药物的循证医学评价及干预研究”是我国较早开展循证药学研究与应用的课题。该研究将循证医学与临床药学相结合，用循证医学的理论和方法进行评价，对于在临床中发现的用药问题，特别是价格较贵、临床不合理应用现象较多的药物，进行了科学全面的评价，对循证医学在我国临床药学方面的应用有重要的引导和推动作用。
　　该研究发现，数种高使用频率药物临床应用的一些适应证，其应用缺乏高质量的研究证据支持。同时对缺乏证据的临床使用在本医疗机构进行合理使用干预，被干预的药物近两年使用已明显下降。其他一些药品标示外使用的问题，也得到了得到了证据的支持或否定。研究结果提交相关部门，作为国家基本药物目录和基本医疗保险目录遴选的依据，为促进合理用药、开展药物临床研究及制定国家药物政策提供决策支持。
　　此项目的实施，促进了国家层面相关药物目录的循证建立，使得过度用药减少，节约了大量的卫生资源；同时，也培养了掌握循证医学思想和方法的临床药学服务人才。
　　▲经皮吸收药理研究受关注
　　中国人民解放军第二军医大学第一附属医院胡晋红教授等开展的“药物经皮吸收的物理、代谢及免疫屏障机制研究”是一项具有较强的创新性、系统性及广阔的推广应用前景的临床药理学研究项目。
　　研究小组以抗炎免疫药物、抗组胺药物及中药复方为模型药物，采用离体渗透、在体渗透及经皮微透析等实验手段研究药物经皮吸收特征及新促渗剂、新载体对角质层物理屏障的干预作用；对手性药物皮肤代谢的选择性特征进行研究，同时从基因、蛋白等水平研究皮肤重要酶的表达及多种受体在皮肤免疫系统中的表达以及药物干预机制；通过采用现代分析技术研究苦参方配伍的物质基础，凭借建立新的用于皮肤代谢、皮肤免疫研究的四种实验模型，研制抗炎、镇痛、抗过敏的经皮用药新剂型，并证实其药理功效，为筛选有效的经皮吸收药物及制备适当的临床应用剂型奠定基础。
　　 中国医药报记者 白毅
　　图1：为李校堃教授（右三）和同事们在工作中。 张翼 摄
　　图2：为部分获奖者在颁奖现场。 中国医药报记者 熊光明 摄