［3H］-洛非西定在大鼠的绝对生物利用度

　　洛非西定(lofexidine-HCl,LOF)为新型中枢性交感神经抑制药。它能选择性激活中枢α₂受体，临床上可用于治疗高血压,以及吗啡、海洛因等成瘾后的戒毒治疗^［1］。现国内已合成此药，为了给临床用药提供依据, 本实验测定大鼠po［³H］-LOF的绝对生物利用度。

1.1　主要试药　洛非西定系吉林大学化学系合成,［³H］-洛非西定系北京原子能研究所曝射法标记，比活性为35.15 TBq^.mmol^-1, 放化纯度>95%, 溶于无水乙醇保存，用前将无水乙醇挥干, 用9 g^.L^-1 NaCl溶液稀释成适当浓度。2,5-二苯基恶唑(PPO)、1,4-双(5-苯基恶唑基-2)苯(POPOP):上海试剂一厂。
1.2　实验动物　♂ Wistar大鼠，体重(201±22) g,由白求恩医科大学动物室提供。实验前禁食12 h，自由饮水。
1.3　血样中［³H］-LOF的分离和测定　大鼠尾静脉注射或灌胃给药后, 在预定时间断尾取血0.1 ml,加入酸性无水乙醇3 ml(pH≤5.9), 于旋涡震荡器上震荡3 min, 1 000×g离心10 min，取上清液2 ml于试管中,置于92℃水浴上减压蒸干，其残渣用50 μl无水乙醇溶解(内含LOF对照品6 mg^.L^-1),点样于GF₂₅₄硅胶层析板(10 cm×20 cm),并在同一层析板上点上LOF对照品(6 mg^.L^-1)5 μl。层析板置于已预先饱和的层析槽中, 用展开剂(正丁醇∶冰乙酸∶水=80∶20∶20)^［2］展开。 LOF对照品在紫外灯下呈暗红色, 刮取与LOF对照品等位点的硅胶, 置于含6 ml闪烁液(PPO,4 g; POPOP,0.4 g;无水乙醇,200 ml,甲苯加至1000 ml,放射效率为75%)的闪烁瓶中,用液体闪烁计数仪测定放射性强度。
1.4　［³H］-LOF在血中的绝对回收率、回归曲线　取空白大鼠血液12 ml,分成12等份，向每份血样中加入特定量的［³H］-LOF，制成药物浓度分别为4、2、1、2^-1、 2^-2、2^-3、2^-4、2^-5、 2^-6、2^-7、2^-8和2^-9 mg^.L^-1的血样，按1.3所述方法经提取和分离测定样品放射性强度(cpm), 同时测定血样的总放射性强度。计算［³H］-LOF的绝对回收率为77.5%±1.8%。回归方程为：lgC=-2.2616+1.0359×lgA, r=0.991。其中，C为全血药物浓度(μg^.L^-1)，A为样品提取分离物的放射性强度(cpm)。

2.1　iv组血药时程　大鼠10只,随机分成两组，每组5只, 第1组每只鼠iv［³H］-LOF 0.2 mg^.kg^-1（相当于临床等效剂量的4倍）, 第2组每只鼠各iv［³H］-LOF 0.05 mg^.kg^-1（相当于临床等效剂量的1倍）后，在2 min,5 min ,15 min,30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h, 48 h, 72 h时，断尾取血0.1 ml, 测定血样中［³H］-LOF的放射性强度，由回归方程换算为浓度（μg^.L^-1),结果绘成时-量曲线(见图1)。再分别用统计矩法^［4］计算AUC,AUMC和MRT等参数。

Fig 1　Time-concentration curve of ［³H］-lofexiding-HCl
●—●：iv 0.2 mg^.kg^-1；◆—◆：po 0.2 mg^.kg^-1；
○—○：iv 0.05 mg^.kg^-1；◇—◇：po 0.05 mg^.kg^-1

2.2　po组血药时程　大鼠10只随机分成两组, 每组5只,第1组每只鼠po［³H］-LOF 0.2 mg^.kg^-1；第2组每只鼠各po［³H］-LOF 0.05 mg^.kg^-1后,在5 min,15 min,30 min,1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h, 48 h, 72 h 时,断尾取血0.1 ml,测定血样中［³H］-LOF的放射性强度，由回归方程换算为浓度（μg^.L^-1),结果绘成时-量曲线(见图1)。再分别用统计矩法计算AUC,AUMC和MRT等参数。
2.3　［³H］-LOF的药物动力学参数　以po及iv后的时-量数据计算的药物动力学参数，见表1。

Tab 1　Pharmacokinetic parameters of ［³H］-LOF by statistical moments (X±s,n=5)

　　iv组或po组的参数AUC/X₀、MRT差异无显著性(P>0.05), 表明在本实验所用剂量范围内为线性动力学过程；两剂量组 ［³H］-LOF的绝对生物利用度相近, 分别为54.0%和54.7%。平均吸收时间(MAT)两剂量组相近，表明药物的吸收过程也可能是线性的, 其数值表明药物的吸收速度较快。各给药组的MRT值（相当于房室模型中的T)相近，反映药物的消除过程以一级动力学为主。

　　大鼠单次po ［³H］-LOF(0.05 mg^.kg^-1,0.2 mg^.kg^-1)后，绝对生物利用度为54.0%和 54.7%,表明可能存在明显的首过效应或有部分药物未被吸收, 而经消化道排出体外。此点与人的实验结果不同^〔3〕,人口服［¹⁴C］-LOF(0.32 mg)后，经尿排出的总放射性占所给放射性的95%,表明至少95%的药物已被吸收,这可能与实验所用标记同位素不同, 以及人与啮齿类动物肠胃结构的差异及其胃肠排空速度的差异有关。