揭示抗疟疾药的潜在新靶点

在很长一段时期内，疟原虫与人类免疫系统的游击战都取得了胜利，在本周的《生物化学杂志》（JBC）上有一篇研究报道，揭露了疟原虫躲避免疫蛋白的一种诡计，有可能成为未来药物开发的标靶。



疟疾寄生虫（疟原虫）是通过蚊子感染人的。一旦进入人类宿主后，这种寄生虫就会在肝脏细胞安营扎寨，然后进入血红细胞（RBCs）进行复制，等待下一只蚊子来继续这个过程。



疟原虫感染血细胞后，它们会向细胞表面释放出一系列粘性蛋白质，使其能够附着在血管上，以便逃避它们复制时宿主脾脏对它们的破坏。这一过程尤其会给怀孕期妇女带来严重问题，感染疟疾的RBCs会聚集在血管丰富的胎盘（它是胎儿生长时食物和氧气的来源），并造成许多健康问题，如贫血、低出生体重、发烧等等。



但是，以这些粘性蛋白质作为药物靶标非常困难，这是由于疟原虫用于侵入人类免疫系统的蛋白质种类很多。然而，这种蛋白质的某些部位仍旧会保持特定功能，在这篇研究报道中，Matthew  Higgins绘制了一个高分辨率三维结构，它是疟原虫与胎盘结合的粘性蛋白质——PfEMP1，用以研究疟原虫如何保护这些保守区域。



Higgins发现，PfEMP1的一个可变区遮盖着另一个区域，被遮盖的这个区域对蛋白质锚定到胎盘壁上具有重要作用。当被感染的RBCs接近硫酸软骨素时——一种血管壁上的结构分子，这个可变区就会转到另一侧，暂时性的把结合域暴露出来，使其能够在适当位置锚定。



Higgins认为，在疟疾高发地区的妇女会在多次怀孕并引起RBCs在胎盘聚集之后，通过对PfEMP1的免疫应答反应而获得一部份免疫性。针对这种蛋白质的保守结合域，用硫酸软骨素的结构类似药物刺激使其暴露在外，是一种加强产生免疫力的方法。