“模拟创新药物的开发，需要我们消除首创药物在药理作用或成药性等方面的缺点和不足，克服首创药物的耐药性。当然，还要考虑化合物的知识产权和市场前景等因素。”中国
药学会药物化学专业委员会副主任、中国医学科学院药物研究所研究员郭宗儒在作《药物化学解读艾瑞昔布的研制》专题报告时指出。会上，郭宗儒与参会者分享了艾瑞昔布的研发过程，并总结出对新药研发的理解和经验。
“昔布”类命运
环氧合酶-2（COX-2）作为一种炎症特有的高表达酶在1988年被发现，这带给了药学研究者无限的遐想：如果能够高效率或选择性地抑制这种酶，就有希望得到新型抗炎药物，并优于过去可能引起胃肠道刺激和损伤
不良反应的药物。
可以说，COX-2的发现，为研制抗炎药提供了新的靶标，并马上引起了很多大型跨国制药企业研究的兴趣。一时间，国际市场上掀起了一股“昔布”类药研发热潮。
1998年，辉瑞的塞来昔布（西乐葆）正式上市，次年，默沙东的罗非昔布（万络）也获批。但是由于副作用等问题，“昔布”类药物的上市备受争议，尤其在2004年万络遭遇“召回门”，导致其后的“昔布”类药物未能如愿上市销售，目前已经上市的品种所剩无几。
艾瑞昔布的研究是从1997年开始的，1998年，中国医学科学院药物研究所与恒瑞医药合作，成立了药物所-恒瑞医药联合实验室。艾瑞昔布的上市过程，也经历了上述昔布类产品的曲折命运。但是这只产品最终能够成功上市，其中在研发过程中的思考和逻辑，在中国药物创新正式起航的阶段值得关注。
模拟创新
由于首创药物未必都能被充分优化，都或多或少地存在药理活性、选择性或成药性不足等现象。事实上，很多后来开发的同结构产品的疗效都优于首创药物。
艾瑞昔布作为一类新药，就属于模拟创新药物。
艾瑞昔布的研发目标是“me-too”药物，并争取成为“me-better”药物，其目标是避免药物的心血管事件和胃肠道损伤副作用，最终形成具有自主知识产权的产品。
第一，一只化合物的研究首先要考虑其是否具有开发性。这取决于化合物的药理活性和成药性是否两者兼具。药理活性包括药物活性强度、选择性，成药性包括物理化学、生物化学性质、药代物理学性质、安全性以及结构的新颖性等。
第二，模拟创新重要的原理是基于药效团的分子设计，药效团是确定药理作用所必须的理化特征以及在空间中的分布等，它映射了药物与靶标结合的主要物理化学特征。所以，要通过分析已有化合物的活性与非活性、强活性或弱活性的结构差异界面，构建药效团。
一只模拟创新药物，实际上是把药效团和新的骨架相结合，成立新的结构的过程。艾瑞昔布的研究，就是构建了COX-2抑
制剂的药效团，并找到新的结构骨架来装配这个药效团，使得分子具有新颖性。
第三，研究药物，经常会出现药物的副作用等，这是因为药物具有杂泛性。
药物的杂泛性具有两面性，既能产生好的药效作用，也可能出现不良反应。药物的杂泛性是多靶标药物、多向药理学的基础，也是药物不良反应的根源。而在艾瑞昔布的研究中，实现了对COX-2和COX-1的适度抑制。
第四，在新药研究中，还要注意后备药物的准备。新药研究的不确定性，导致某个化合物的研究很可能在某个时候就要终止，这个过程越早发现越好。那么，从时间上考虑，就需要在研究的同时有后备药物。艾瑞昔布的研究中，就准备了两种结构骨架，每一种骨架都有两个以上的后备候选物。
第五，基于代谢的新药研究也是药物化学研究中的重要领域。比如阿托伐他汀等是原药和代谢产物都有效的药物；而有些原药没效，但是代谢后发现有药效。还有一些在代谢中存在警戒结构，那么，就要避免代谢成有反应活性的物质。在艾瑞昔布研究过程中，对于代谢产物则要确保其不具有活性。
第六，在药物化学研究中，还有一个侧面就是过程研究。这是工业药物化学，提高产率降低成本是非常重要的环节。艾瑞昔布通过Ⅲ期
临床中工艺过程的研究，革除了两步反应。
作者：
2011-12-3