药物性肝病

概述
药物性肝病（drug induced liver disease）简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。

发病机理
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（简称药酶，包括细胞色素P-450，单氧化酶，细胞色素C还原酶等）以及胞浆中的辅酶Ⅱ（还原型NADPH），经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物（第Ⅰ相反应），再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合（第Ⅱ相反应，即药物的生物转化），形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经肾脏泌出。

药物引起肝脏损伤的机制可能为：①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；②机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应（idiosyncracy）生成的中间代谢产物的过敏反应。是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝是不可预知的。

药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性（粘滞度）和化学特性（胆固醇/磷脂化），抑制细胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。


病理改变
其病理分类见表1。

（一）肝细胞变性、坏死 肝细胞损害是药肝的主要表现。主要由毒性中间代谢产物引起。药酶的化学反应激活了结构稳定的药物，形成亲电子的中间代谢产物，这些强大的烷基化、芳基化和酰基化物质与肝细胞内与生命有关的大分子（DNA、RNA）共介结合引起肝细胞坏死。另一途径是由P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物引起细胞膜损伤，以上两条途径引起Ca2+自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能抑制，细胞骨架的破坏，最终导致细胞死亡。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区（Zone 3），是由于该区的药酶浓度最高需而肝窦内血氧含量最低。药物如四氯化碳、年热息痛、氟烷主要引起第三区（即小叶中心性）坏死，伴有散在的脂肪变性，但炎症反应少见。药物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪类利尿剂、烟酸、安妥明、吉非贝齐（降血脂药）、苯甲异恶唑青霉素、磺胺类、利福平、酮康唑、5-Fu、齐多夫定（抗病毒药）、异烟肼、甲基多巴可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝实质损伤，包括肝细胞由点状坏死到门脉周围或桥样坏死或多小叶坏死，门脉及门脉周围单个核细胞的浸润，而抗癫痫药丙戊酸和静脉用四环素可引起广泛的肝细胞内微脂肪沉积以及肝功能衰竭，与Reye综合片及妊娠脂肪肝所见相同。

（二）肝内淤胆 是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞小（小叶内淤胆，intralobular cholestasis）或由于刖小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在肝内聚集（小叶间淤胆，intralobular cholestasis）的结果。病理上可分为三型。①毛胆管型（Canalicular）：又称单纯淤胆型。光镜下肝小叶结构正常，仅小叶中央淤胆（肝细胞内胆色素沉着，毛细胆管胆栓）。小叶内淤胆的发生机理为通过抑制Na+，K+-ATP酶活性引起胆盐非依赖性胆汁流的持续性下降（雌激素类），肝窦状隙膜脂质流动性降低（S-腺甙甲硫氨酸），细胞间质紧密连接处通透性增加，导致胆汁水份外渗，胆汁变稠，肝细胞骨架受到破坏，毛胆管旁微丝的收缩功能衰竭等。引起这类变化的药物主要是C-17烃基睾酮，还有n-19-去甲-17α-乙基睾丸酮、甲基睾丸酮、诺龙、甲地孕酮、羟甲雄烷吡唑、达那唑等、环孢素A通过抑制微泡转运也引起此类淤胆，口服避孕药由于激素含量的减少已很少引起淤明。②肝毛胆管型（Hepato-canalicular）：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害。光镜下毛细胆管、肝细胞、枯氏细胞内胆汁淤胆，以小叶中央为主，伴明显的细胞反应（少量单个核细胞浸润，以嗜酸性细胞浸润为主），肝细胞有羽毛状变性，气球样变，灶性坏死，轻度常有免疫性肝损伤，过敏反应与药物毒性作用重叠，代表性药物为氯丙嗪，氯丙嗪是阳离子去垢剂，加上肠杆循环，它及其代谢产物在胆汁中浓度较高，通过降低膜的流动性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低胆流、药物可插入细胞膜，改变细胞膜双层膜脂结构，还可破坏细胞骨架引起毛胆管扩张和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，与其生成的自由基有在。引起胆淤的其他药物有吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、红毒素、卡马西平、赛庚啶、甲苯碘丁脲（D860）、开博通、苯妥英钠、SMZ-TMP、柳氮磺胺吡啶（SASP）、丙米嗪、苯丙咪唑、有机砷等，上述二型解剖上均属于小叶内淤胆。③胆管型：又称为小叶间淤胆，胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓（为胆红素与药物代谢产物的复合物）而无周围炎症表现。苯恶希芬属这类药，由于引起肾功能衰竭，已禁用。

（三）混合型 病理以肝实质损害为主伴轻度淤胆，还可瘵有肝外表现如发热，皮疹、淋巴结肿大、心肌炎、间质性肾炎等。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、呋喃妥英，在过敏反应性肝损害中，药物以半抗原复合物的形式获得抗原性，致敏T细胞，产生T杀伤细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，也可能是带有亲电子基工自由基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。

（四）慢性肝炎 引起慢性肝炎的药物已证实有双醋酚汀（出现肝损后继续使用，可进展到肝硬化）、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛药）、异烟肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴六脉周围、桥样及多小叶坏死。

此外在病理上药肝还包括下列少见的肝损害：①血管病变：肝窦扩张和肝性紫癜、肝静脉和门静脉阻塞（性激素）；②硬化性胆管炎（肝动脉内灌注细胞毒药物如5-氟脱拉尿苷FUDR）；③诱发肝肿瘤（性激素、达那唑）。