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调查发现，目前超过10%的成年人存在规律性的偏头痛症状，但现有的临床治疗药物副作用较大。相比之下，目前处于I 期和II期临床研究中的单抗药物或有望成为偏头痛药物开发领域的重量级选手，但这类药物也不可避免地存在自身缺陷，如无法透过血-脑屏障、容易对全身系统产生不良影响等。
◆Elie Dolgin/文
规避对肝脏的副作用
据了解，降钙素基因相关肽是偏头痛期间三叉神经节初级感觉神经元释放的一种由37个氨基酸组成的神经肽。十多年来，偏头痛药物的研发一直集中于这种小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂的开发。
在此方面，默沙东的Telcagepant曾一度是最先进的降钙素基因相关肽受体拮抗剂药物，该药物在一系列III期临床试验中被证明疗效优于安慰剂，这也激起了人们对这类药物的研发热情。但在临床研究中，研究人员观察到较长时间使用这种药物的患者的肝酶转氨酶的水平升高，此结果导致这类药物的开发停滞不前。
基于这类小分子药物存在的毒性信号，默沙东于2009年中止了替代候选药物MK-3207的开发，Telcagepant也在2011年被放弃。此外，勃林格殷格翰及百时美施贵宝也相继终止了相关试验。
研究人员认为，尽管默沙东在其II期临床研究中仍有一个以降钙素基因相关肽受体为靶点的试验药物，但这种小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂已被蒙上一层研发失败的寒意。然而，这种作用于降钙素基因相关肽本身或其受体的，可注射、预防性的单抗应用理念正在蓄势待发。
例如，安进公司的高管曾于今年2月份披露，安进公司将于年底前推进旗下降钙素基因相关肽受体拮抗剂单抗AMG 334进入II期临床试验。另外，Arteaus Therapeutics公司正在一项II期临床试验中对一种作用于降钙素基因相关肽缩氨酸的单抗进行检测，该临床试验预计在今年晚些时候结束。与此同时，Alder生物制药和Labrys生物制药这两家公司所拥有的相关单抗药物也将很快进入II期临床试验。
对此，来自美国托马斯杰斐逊大学头痛中心的主任斯蒂芬·西尔伯斯坦看好单抗药物在偏头痛领域的应用。他指出，单抗在化学结构上与降钙素基因相关肽不相类似，但却能阻断降钙素基因相关肽的信号传导，且其可能避免出现目前临床上使用的小分子药物在治疗过程中引起的肝脏问题。
透过血-脑屏障方面无优势
尽管单抗在头痛药物开发领域将优于以往的各种药物，但其自身也存在一系列难题。其中，最主要的问题是，降钙素基因相关肽介导的单抗不能通过血-脑屏障，如此则意味着它们对大脑神经元不可能有太多的作用，这一点不如现有的小分子药物。
以曲坦类药物为例。这类药物是当前急性偏头痛顿挫型药物治疗的黄金标准，其首个曲坦类制剂——舒马曲坦自1993年在美国使用以来，已被证实该药无法透过血-脑屏障。
对此，研究人员设法突破这一障碍。如作为Alder生物制药顾问、美国爱荷华大学分子神经学家安德鲁·鲁索所言：“目前研究人员在偏头痛药物的开发过程中，主要分化为两种观点，一种观点认为该药物应作用于外周神经，而另一种观点则认为该药应作用于中枢神经。但我认为，这两方面都起作用也是很有可能的。毕竟目前阻断外周神经的方法并不充分，所以两种方法都值得去赌一赌。”
另一个问题则是不可预测的副作用。神经系统科学家Paul Durham和其美国密苏里州立大学的同行证实，降钙素基因相关肽在皮肤中能够促进伤口愈合。考虑到降钙素基因相关肽在体内的多种功能，Durham担心减少缩氨酸会引起全身系统性的后果：“体内到处都能发现降钙素基因相关肽和其受体，所以从长远来看，让单抗在作用位点长期地降低降钙素基因相关肽水平可能不是最好的思路。”
安进公司的AMG 334与其对等的单抗在市场上同样也面临资金困难，特别是在过去几年大多数曲坦类药物已失去专利保护。“由于存在这么多的仿制药，所以突破市场有很大的难度，” 决策资源公司的一位分析师Anne-Elise Tobin如是说。
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国内单抗发展瓶颈在于技术
事实上，不仅仅是偏头痛领域，目前单抗正以其绝对治疗优势成为众多肿瘤领域的研发热点，如很多单抗都可让病人在五年内的癌症复发率降低一半，也就是说，病人在五年内的存活率将提高一倍。
在此方面，我国也有越来越多的药企参与其中，如浙江贝达药业牵手过美国安进公司开发直结肠癌治疗药帕妥木单抗，华海药业与美国生物医药研发公司oncobiolohics合作等。其中，华海药业与oncobiolohics共同开发的药物包括阿达木单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗这四种，且以曲妥珠单抗进展最快，并有望于年内进入临床阶段。
除此以外，我国主要的单抗研究及生产企业还包括上海兰生国健药业、华神集团、北京百泰生物药业、武汉生物制品研究所等。
尽管如此，与发达国家相比，我国的单抗药物的研制和产业化整体水平落后。一方面，我国单抗药物的原创性不够，治疗用单抗品种单一；另一方面，很多研究项目仍停留在试验阶段，距产业化仍有相当的距离；另外，少数投产项目的表达量较低，单抗生产规模化受限等。对此，专家认为，主要原因有以下三点：
首先，技术是制约我国单抗药物生产的主要因素。目前，国内单抗的人源化程度落后，上市的单抗多以鼠源单抗为主，在研的尚有嵌合单抗及人源化单抗，而发达国家开发的单抗大部分都是人源化及全人源单抗。
其次，据研究人员反映，国内很多企业的抗体表达量低于1mg/L，而发达国家的表达水平已达100-4000mg/L，产业化难度大。
第三，国内的哺乳动物细胞培养放大工艺尚未解决，我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中。(晓华)