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2013年7月5日晚21时，首都儿科研究所主楼的北侧一层平房，带着孩子前来问诊的家长川流不息，很多孩子的额头贴着降温贴。
“现在处于手足口的高发期。”一位值班护士告诉《财经》(博客,微博)记者，这里平均一天接诊200多个手足口病例，门诊24小时值班。仅5月这一个月，全国手足口的发病人数就达约26万人，46人死亡。根据卫生计生委的通报，2012年全年手足口病发病人数约为217万人，死亡人数567人，占丙类传染病发病、死亡人数之首。
手足口多发生在5岁以下儿童。患儿会出现发热，可能出现口腔溃疡，手、足和臀等部位出现斑丘疹或疱疹，极个别患者会出现心肌炎、肺水肿、肺出血等并发症，严重者甚至导致死亡。近些年，该病多在东南亚地区流行。2008年，安徽省阜阳市爆发大范围手足口病疫情，使其首次在国内引起广泛关注。
科技部随即将手足口病的诊断试剂和疫苗研制列入“十一五”科技支撑计划应急项目，并在公告中表示，该病在包括港澳台等29个地方相继爆发。
科技部项目的牵头公司中国生物技术股份有限公司（下称中生股份）获得千万元级别的资金资助。科兴控股生物技术有限公司(下称科兴公司)获得卫生计生委的重大新药创制专项、重大传染病防治科技专项，以及北京市政府等百万元级别资助。
3月，中生股份、科兴公司、中国医学科学院医学生物学研究所（下称昆明所）三支疫苗研发团队相继完成Ⅲ期临床试验，均初步验证了疫苗的安全性及有效性。不过，一位业内人士称，这只是疫苗考验的第一步，“疫苗的生产质量恒定是关键，通过使用人群的扩大，任何有关实验生产的疫苗和规模化生产的疫苗之间的微小差异，都将被放大”。未来，在疫苗大范围接种后，还要考验其安全性、有效性。
部分疫苗在上市几年后被撤掉，大多是Ⅳ期临床结果不理想。
据《财经》记者了解，除中国大陆地区外，台湾、新加坡等地都在着手研发手足口疫苗，目前仍处于临床前的基础研究，这为中国原创的手足口疫苗提供了商机。但是国产疫苗如未能开展全球范围内的多中心临床试验，出口时就不得不在当地重新开展临床试验，以证明疫苗对除中国大陆以外的人群同样安全、有效。
三家疫苗研发商都表明了对国外市场的兴趣，而临床数据的完整、规范以及质量符合国际标准成为国产原创型疫苗能否走出国门的关键。
竞速研发
此前世界范围内没有一支生产成型的手足口疫苗，这意味着从毒株的获取、毒株的培养等整个生产工艺都需要从零设计。自2008年开始，三家研究团队用两年时间在全国范围内获取手足口病患体内的病毒，以评估这些病毒是否具备制作疫苗的条件。
经过对病毒的分析，研究人员发现，中国地区发生的手足口病，53％由病毒EV71引起，剩下的部分由其他型病毒引起，其中，重症病例中84％由EV71引发。因此，EV71同时被三家列为首要研究目标。
实验发现，不同基因型的EV71均能引发身体产生同样的抗体，“这意味着，打了EV71疫苗，无论是云南，还是东北的孩子都可以受到疫苗的保护”。科兴公司董事长尹卫东说，难题是如何筛选出一个合适的毒株，既能保持稳定的毒性，又能保持高效的繁殖能力。这两项是保持疫苗稳定、大规模生产的必要条件，而病毒每发生一个基因的变化，都可能对其产生影响。
2010年，三支来自不同研究团队的疫苗先后申请临床试验。这三种疫苗选择了相似的技术路线——灭活疫苗，即将灭活病毒经过浓缩提纯，注射到人体中，使其产生一定免疫反应。人体的免疫系统具备“记忆”，当人体受到来自自然界中的EV71攻击时，可以产生更厉害的免疫反应，以抵御病毒。
毒株灭活是一种传统的疫苗制作工艺，其优势在于研发速度快。但是，中国食品药品检定研究院研究员俞永新说，灭活疫苗同样面临着先天的劣势，即“如何让死病毒引发身体产生足够的对抗活病毒的抗体，以保证有效性”。
三支团队研发的疫苗表现出了令人欣慰的结果。中生集团生产的手足口疫苗，III期临床试验人数达到约10245名,在完成接种后的一年内，试验疫苗对EV71感染所致手足口病的保护率达到90％，对EV71感染所致疾病的保护率达到80.4％；科兴公司生产的疫苗，III期临床实验人数为10044人，疫苗对EV71病毒导致的疾病保护率达到94.5％；昆明所生产的疫苗III期临床共有1.2万多名受试者，疫苗表现出对EV71型病毒引起的手足口病及其重症具有95％以上的保护率。
不过，让研发者担心的是，这次研发都是针对病毒EV71的疫苗，也就是说只对50％左右的手足口病起到预防作用。接种疫苗的儿童也还有近一半的概率感染CA16等其他病毒，从而罹患手足口病。“家长会产生疑问，我孩子接种了，为什么还得病？”北京生物制品研究所有限责任公司研究员李秀玲说，这会使接种者对疫苗产生怀疑。
“发病率是疫苗的核心。只有发病率降下来，政府才愿意采购疫苗，我们才能有利润。”尹卫东说。由于80％多的手足口重症患者皆由EV71引起，因此，研究者对于重症手足口发病率的降低有信心。
考虑到CA16是继EV71之后在中国第二大引发手足口病的病毒，目前，昆明所、科兴公司、中生股份已开始研究CA16疫苗。通常疫苗研发的思路是单支研发，待EV71、CA16疫苗都上市后，再研发出二价疫苗。比如，目前被大量应用的双价肾综合出血热疫苗，就是以中国主要流行的出血热病毒1型、2型分别研制，后又混合开发双价疫苗针对这两种病毒。
手足口疫苗的定价也左右着其未来的销量。此前，来自匹兹堡大学医学院的布鲁斯·李（Bruce Y. Lee）专门对发生在亚洲的EV71疫苗展开卫生经济学评价。其研究结果显示，当发病率达到0.04％的地区，使用25美元、疫苗保护效果不低于70％的疫苗是划算的。根据中国2008年－2009年手足口病流行病学特征分析，中国高、中、低纬度地区报告发病率分别为0.05％、0.07％、0.06％，接近此定价范围。
尹卫东表示，疫苗的定价还需要考虑购买力。若疫苗价格曲高和寡，接种人数少，很难在人群中形成免疫防线。“接种率需要达到多少才可以，需要等待进一步的评估结果。”
2008年的数据显示，中国年新生儿数量达到1608万，这个庞大的人群是疫苗的潜在接种对象,因此各团队对市场前景充满信心。
出口挑战
虽然EV71在2008年开始被中国纳入丙类传染病。但是，手足口疫苗能否被纳入国家免疫规划尚未可知。曾参与国家免疫规划讨论的俞永新表示，疫苗被纳入免疫规划前会进行再评估，只有安全性高、免疫性好、价格低、接种次数少、免疫持续性长的疫苗，才有可能被纳入免疫规划。而这些信息只有在IV期临床中才能得到。
EV71早在1969年于美国加利福尼亚州首次被分离出来，此前也曾在加拿大、澳大利亚等引发疫情。根据文献记载，自1997年，每年在亚太地区爆发的手足口病都会引起数以百计的儿童死亡，其中包括马来西亚、越南、古巴等。这意味着，未来爆发手足口病的国家都有可能成为中国生产的手足口疫苗的潜在出口对象。
不同国家的防控策略不同。李秀玲说：“日本之所以没有研发疫苗，是因为人口比较少，日本卫生部门更倾向于选择治疗的方式来控制疾病。而马来西亚、菲律宾因经济实力相对比较弱，没有能力做疫苗研发，再加上技术储备也不够。”
然而，国产疫苗出口不得不面对猜疑，一位业内人士表示，“产生猜疑的原因很多，有可能是消费者使用了伪劣的中国产品，进而连带对疫苗产生偏见。”由于担心消费者抵制，部分国家在引进中国的疫苗时，会选择引进原液，然后回国再分装，其目的不光是加强质量控制，而是可以在产品包装上声明，产品并非产自中国，而是本国制造。
俞永新亦表示，除了偏见，部分原因还在于中国疫苗在开展临床试验时未能与国际标准接轨。比如，中国自主研发的乙型脑炎减毒活疫苗1989年就在国内注册上市，但为了获得国际认可，美国宾夕法尼亚大学和中国华西医科大学联合在四川重新对疫苗的安全性、有效性进行了评估，且血清标本均送往美国实验室进行检测。该疫苗被认为是有可能获得世界卫生组织（WHO）预认证的首支国产疫苗。
“（到今年）快五年了，WHO的专家们住在成都所，一点一点检查得非常细。检查一次不行就要拖一年。”俞永新说，“至今正式的结果还没下发。”
此次手足口疫苗的临床研究，部分借鉴了国际临床标准，“但也非完全”，李秀玲表示。比如美国食品和药物管理局（FDA）要求，用于开展III期临床试验的疫苗必须是经过产业化厂房生产出来的疫苗，目的是为了防止疫苗在产业化生产时和实验室制备的疫苗产生差异，引发风险。而不同的疫苗需要不同的厂房，对未经过审批的疫苗，建设一套经过GMP认证的厂房无疑使投资风险大增。以EV71疫苗为例，无论是中生股份还是科兴公司都在研发上投入了约1亿元，而GMP厂房建设就需要约4亿元。
为了减少投资风险，国内的疫苗研发往往是，先用实验室制备的疫苗进行III期试验，拿到批文后再建设GMP生产厂房。在投入市场前，国家药监总局会对比厂房生产的疫苗和实验室生产的疫苗之间的差异，以此规避风险。现实情况是，中国疫苗研发若所有标准都与国际接轨，那么很多疫苗研发厂商都将被淘汰。