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嵌和抗体 |
人源单抗的生产在技术上难以克服融合率低、建株难、不稳定、产量低、人体不能随意免疫等问题。随着基因工程技术的崛起以及抗体分子遗传学的深入研究，应用基因工程技术改造现有优良的鼠单抗的基因，其着眼点在于尽量减少抗体中的鼠源成分，但又尽量保留原有的抗体特异性，从而创造出新型抗体-基因工程抗体。
嵌合抗体（Chimeric antibodies）
1984年，Morrion，从杂交瘤细胞中分离出功能性可变区基因，与人Ig恒定区的基因连接，插入适当质粒，构建鼠-人嵌合的重链和轻链基因质粒载体，共同转染宿主细胞（如骨髓瘤细胞），表达鼠-人嵌合抗体。它的特点是大大减少鼠源性单克隆抗体的免疫原性，同时又保留了亲本抗体的特异性和亲和力。此外，通过连接上不同的人恒定区基因而改变抗体的效应功能。
改形抗体（reshaped antibody，RAb）
制备人源化抗体（humanized antibody，HAb）的主要目的是减少抗体的异源性，以利其临床应用。嵌合抗体的免疫原性确实比鼠单抗明显降低，但由于可变区仍保留鼠源性，为了进一步降低抗体的免疫原性，近年来在嵌合抗体的基础上构建了改型抗体（reshaped antibody，RAb）。RAb是指利用基因工程技术，将人抗体可变区（V）中互补决定簇（Complementarity determinative region，CDR）序列改换成鼠源单抗CDR序列。重构成既具有鼠源性单抗的特异性又保持抗体亲和力的人源化抗体。RAb亦叫“重构型抗体”，因其主要涉及CDR的“移植”，又可称为“CDR移植抗体（CDR grafting antibody）”。RAb的产生和发展，使得多种特异的鼠源单抗有可能应用于临床治疗，包括通过人体免疫难以诱生的特异性的抗人抗原抗体，因而有诱人的前景。