肺栓塞的危险因素

        1856年Rudolf Virchow就提出导致血管内凝血有3种原因：①高凝状态；②局部血管壁损伤；③血管停滞。其中后两者是血栓形成的外因和诱发因素。而高凝状态的病因分为遗传性和获得性。PE的危险因素同样包括原发性和继发性两类。
        常见的继发性危险因素又创伤、骨折、手术、口服避孕药、心肺疾病等，但也有一部分无明确诱因的患者是由于具有血栓先天易患因素，即原发性因素。原发性危险因素主要包括抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原20210A突变、凝血因子VLeiden变异等。

一、原发性因素
      目前发现与血栓栓塞性疾病有关的遗传性因素不断增加，其中主要包括抗凝血酶（AT-III）缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、凝血因子VII缺陷、纤溶酶原缺陷、血栓调节蛋白缺陷、先天性异常纤维蛋白原血症、凝血因子V Leiden突变、凝血酶原20210A、高半胱氨酸血症（亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变）等。

表1  PE 的危险因素

        有关AT-III缺陷、蛋白C及蛋白S缺陷的相关研究较多，并被认为是最重要的遗传性凝血异常，与其有关的血栓发病率平均每年为2％，比正常对照组高20－30倍。Halbm ayer 复习103例反复静脉血栓形成的患者，有凝血因子XII缺陷者达8％。纤溶酶原缺乏的小鼠可以出现血栓，但是有关人类的研究尚不多见。Havekate等曾经报道1％静脉血栓患者同时伴有纤维蛋白活性下降。亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变可以导致半胱氨酸代谢异常，但是它与静脉血栓形成的关系至今还有一定的争论。
         以上这些因素与肺栓塞之间的关系，国内对其研究较少，不易归纳其流行病学特点。有关凝血因子V Leiden突变与静脉血栓相关关系尚有一些报道，现总结如下：
        凝血因子V Leiden 突变导致活化蛋白C （Active Proteinc ,APC）抵抗，降低了抗凝活性和凝血酶活性时间，使机体处于高凝状态。现已经证实APC抵抗是引起遗传性静脉血栓的最常见原因，因此凝血因子V Leiden突变也被认为是静脉血栓形成的主要危险因素。凝血因子V Leiden突变在欧美国家较普遍，但是在亚洲、非洲、大洋洲则十分少见，说明基因分布频度与种族关系极为密切。我国目前有限的研究结果也存在着争论。吴竟生、罗佳滨的研究分别证实了国人正常人群中的确存在凝血 因子V Leiden突变，关月等监测了46例深静脉血栓患者，其中7例系凝血因子V Leiden突变，突变基因频率为0.0094，认为凝血因子V Leiden突变是国人静脉血栓的主要风险因子之一。我国台湾的学者则认为中国人无凝血因子V Leiden突变。张之南也认为凝血因子V Leiden突变尚不能成为中国人静脉血栓形成的危险因素。北京安贞医院从非栓塞患者中筛选了20名具有易栓症倾向的患者，结果也没有凝血因子V Leiden突变。因此凝血因子V Leiden突变在国人静脉血栓形成中的作用还有待于更大样本的研究。
        我国在这方面做了一定的工作，虽然样本量不大，但从已有的结果来看，我国PE基本上是不存在凝血酶原20210A突变、凝血因子V Leiden变异等。从1993年活化蛋白C抵抗的发现和1994年凝血因子V Leiden突变的确立、1995年亚甲基四氢叶酸还原酶基因677C－T突变以及1996年凝血酶原20120A多态的发现似乎确立了白种人群静脉血栓形成和肺血栓栓塞主要遗传易感因素。然而影响白种人群静脉血栓形成和肺血栓栓塞的主要遗传缺陷凝血因子V Leiden突变和凝血酶原20120A多态在非洲人群、日本、中国人中均很少见，强烈提示血栓易患因素的遗传异质性。
       因此寻找中国人静脉血栓疾病的遗传易患因素即我国静脉血栓栓塞症患者的分子流行病学特征就是摆在我们面前的一个重要课题，这不仅对寻找治疗过程中的可能的基因干预措施提供一定的依据，以提高疗效，更重要的是为提出正确的预防对策，及时检出高危人群，早期预防，做到“防患于未然”。

二、继发性因素
        （一）创伤/骨折，外科手术：研究表明，在外科手术、深部静脉血栓形成与肺栓塞形成与肺栓塞三者之间存在着一定的因果关系。因此从外科手术种类、数量的多少也可对肺栓塞的发生率进行总体的判断。即使手术后采用了足量低分子量肝素或普通肝素进行预防，也仍有一定比例大患者发生深部静脉血栓形成及肺栓塞约有15％的创伤患者并发肺栓塞，外科手术发生深静脉血栓的比率更为惊人，腹部较大的手术发生率达15%-30%,髋骨骨折则高达50％－70％。髋部手术和膝关节重建手术，在不用预防措施的情况下，其术后DVT的发生率高达45.70％。而术后采用低分子量肝素连续一个月者，DVT发生率可降至7％。对病情较轻的软组织损伤或下肢骨折用石膏制动的门诊患者，DVT的发生率也高达12％－28％，而用低分子量肝素预防性治疗后降至2％－10％，平均约5％。在一组有28家欧洲医院参加的前瞻性随机开放多中心研究中，全髋关节置换术后，经双侧静脉造影证实的DVT发生率在普遍肝素组为16％，在低分子量肝素组为12.6％，肺栓塞在前者为2.3％，后者为0.6％。
        在一项由德国、西班牙、比利时、法国参加的1896例腹部外科手术的前瞻性，随机多中心研究中发现，普通肝素组术后4.5％发生DVT，低分子量肝素组为2.8％，普通肝素组肺栓塞发生率为0.53％，低分子量肝素组为0.21％。
从上述资料可以看出，即使在才有肝素或低分子量肝素预防情况下，骨科或腹部手术后仍有相当数量患者发生DVT及肺栓塞，而如不进行预防措施，其发生率将大大增高。
        （二）下肢静脉病：如血栓性静脉炎，静脉曲张是下肢深静脉血栓最主要的病因，而深静脉血栓约有一半以上的患者发展为肺栓塞，肺栓塞30％来源于未治疗的腓静脉血栓，50％来源于近端DVT。我国由35家医院参加的多中心研究，分析了75140例周围血管病患者，发现深静脉炎和静脉曲张分别占11.6％和9.6％，而约有50％－70％左右的下肢DVT患者可能发生肺栓塞。
       （三）制动：各种原因所至的不适当的制动均可增加深静脉血栓的发生率，即使是不足一周的短期制动也使发生血栓栓塞性事件的风险明显增加。不仅如此，甚至十几个小时的长途旅行，如果不适当活动，也会成为深静脉血栓的诱因。
      （四）血小板异常，血液粘滞过高：血小板异常，血液粘滞度过高使血液处于一种高凝状态，高凝状态是血液凝固的必需因素。
      （五）妊娠、口服避孕药：妊娠的女性发生血栓栓塞性疾病的危险是同一年龄的6倍；而口服避孕药的妇女深静脉血栓的发生率比同龄未服药者高4－7倍，第三代口服避孕药使这种危险进一步增加。
      （六）吸烟：一项对护士研究显示吸烟也是肺栓塞的危险因素。
      （七）性别、年龄：意大利一家研究中心的资料表明肺栓塞的患病率男：女为1.24：1；肺栓塞的患病率随着年龄的增长而升高。
      （八）全身性疾病引起：心肺疾病，Crohn’s病，肾病综合症，肥胖，恶性肿瘤＋/－化疗，卒中。其中慢性心肺疾病是肺栓塞的主要危险因素。恶性肿瘤与肺栓塞有一定的关系，肿瘤能增加肺栓塞的危险，原发性肺栓塞患者临床癌症发生率9.1％。
       （九）其它如置入假体，脱水等。

 三、易栓症
       易栓症指容易反复发生静脉血栓栓塞的倾向。对于没有明确的继发性因素，以下情况提示可能是易栓症：①小于40岁出现原因不明的血栓栓塞事件；②反复发作DVT或PE；③有阳性家族史。若提示易栓症的可能性大，就应进行上述原发性因素的检查。