从Pilot研究到CREATE研究——从临床试验看第二代药物洗脱支架Excel的疗效

    
        药物洗脱支架（DES）可明显降低PCI术后再狭窄及靶病变血运重建（TLR）的发生率，但对DES的长期疗效和安全性目前还存在一定争议，迟发性血栓风险增高是其中最受关注的热点问题之一。目前，对迟发性血栓的预防主要通过改进DES植入技术以便减少局部损伤及延长术后两联抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林（甚或联合应用西洛他唑的三联抗血小板药物）的应用时间来实现。然而，改进DES设计及工艺可能是更有效的、从源头上减少迟发性血栓发生的方法。山东吉威医疗制品公司生产的Excel雷帕霉素洗脱支架（Excel支架）采用新型聚乳酸类生物可降解材料作为涂层，有望实现既能减低再狭窄和TLR发生，又能减少迟发性血栓的这种疗效和安全性的双重优化效果。

        为检验这一假设，沈阳军区总医院心内科与山东吉威医疗制品公司合作进行了Excel支架上市后首个先期前瞻性单中心临床注册研究（Pilot 研究）。研究共入选100例冠心病病人，所有病人均单一接受Excel支架治疗，支架总数不超过6枚。排除标准为1周内的急性心肌梗死（AMI）、支架内再狭窄病变、近期外科手术及不能耐受抗血小板治疗者。主要研究终点为术后12个月主要不良心脏事件（MACE, 包括心性死亡，AMI及任何方式的TLR），次要终点为术后30天、6个月MACE及术后6~12个月的造影复查再狭窄率。术后抗血小板治疗采用常规阿司匹林和氯吡格雷两联治疗方案，其中阿司匹林长期服用，氯吡格雷仅服用6个月后停用，比目前其他DES术后长达1年以上的两联抗血小板治疗的疗程明显缩短。Pilot研究从2006年2月2日启动，3月24日完成病例入选，其中糖尿病占18%，非ST段抬高急性冠脉综合征77%，多支病变30%。靶病变共149处，其中B2/C型复杂病变占83.2%，慢性完全闭塞病变10.1%,分叉病变6.7%，靶病变近端目测平均参考血管直径3.3mm，平均长度29.4mm。所有病变均成功植入了Excel支架，支架应用总数211枚，手术成功率100%，术中无严重并发症，住院期间无MACE发生。6个月临床随访率100%，造影随访率31%，24例（24%）同时接受了造影复查和IVUS检测，QCA证实支架内晚期管腔丢失0.08mm，病例再狭窄率6.5%，病变再狭窄率4.5%(由独立的第三方阜外医院核心导管室徐波副主任测定)。MACE发生率2.0%（2／100），2例均为造影证实的支架内＞70%再狭窄并实施了再次PCI，TLR率为2.0%。另外，所有病人服用氯吡格雷满6个月后均按时停药，单服阿司匹林。截止10月12日，入选的100例病人停用氯吡格雷时间均超过3周，其中停用氯吡格雷1个月以上的病人占95.0%，无支架内血栓事件发生。Pilot研究中期结果表明，虽然入选病例复杂、危险程度高，接近于真实世界PCI临床实践，但Excel支架显示出理想的疗效及安全性。至2007年3月24日，Pilot研究将完成1年随访。研究者计划对全部入选病人进行为期3年以上更长期的随访，以印证Excel支架术后应用氯吡格雷半年的长期安全性。
    
        在Pilot研究取得良好中期结果的基础上，为进一步明确Excel支架的长期疗效和安全性，由沈阳军区总医院牵头，联合军内及部分国内外医院进行了多中心、大样本的临床注册研究，并确定试验名称为“Excel可降解涂层药物洗脱支架多中心注册研究”（Multi-Center Registry of Excel BiodegrAdable Drug EluTing StEnt），简称CREATE研究。经过两轮准备会及标准化培训后，CREATE研究于2006年6月8日正式启动，共有国内外58家医院参与，其中军队医院36家，地方医院19家，国外医院3家（分别为印尼雅加达医院，泰国曼谷Sririraj医院及马来西亚Island医院心脏中心）。
   
        CREATE研究的目的在于评估Excel支架在治疗冠心病和抑制冠状动脉支架术后再狭窄方面12个月的长期有效性，以及评价可降解涂层DES术后6个月停用抗血小板药物氯吡格雷的长期安全性。研究计划入选1800例冠心病病人。研究对象的病例及病变适应证比Pilot研究进一步拓宽，为PCI真实临床实践中所有医生认为适合DES植入的病人，并单一接受Excel支架治疗，主要排除标准：（1）医生认为不适于植入Excel支架者（如对抗血小板药物不能耐受，近期行外科手术等）；（2）不能单一植入Excel支架的多病变者；（3）NYHA心功能分级>3级或超声心动图LVEF<0.3者。研究主要终点为12个月MACE，次要终点为：（1）术后30天及6个月MACE；（2）术后12个月TLR；（3）术后6~12个月造影复查再狭窄率和支架内晚期管腔丢失；（4）12个月内累积血栓事件。术后抗血小板治疗方案与Pilot研究相同。CREATE研究是Excel可降解涂层DES国内首个前瞻性、多中心、多国参与的大样本临床注册研究，其创新点在于：（1）病人及病变的适应证范围宽，包括了AMI、左主干、慢性完全闭塞、支架内再狭窄、分叉和多支病变、合并轻中度心功能不全等高危病人和复杂病变；（2）将12个月MACE作为主要研究终点，更加看重Excel支架治疗后病人的临床获益；（3）无论何种病人及病变类型，术后氯吡格雷治疗均仅持续6个月（短于目前多数DES术后用药时间），侧重对PCI后血栓事件的监控和分析，并引入了关于DES后迟发血栓新的定义；（4）为目前国内样本量最大的关于DES的临床注册研究，参加单位覆盖面广，具有较好的代表性；（5）首次以中国医生为主的跨国协作性关于DES的临床研究，体现了研究的先进性。

        截至2006年9月28日，CREATE研究已顺利入选1274例病人（其中24小时内AMI 47例），724例完成了30天随访。共6例入选病人发生MACE，其中术后住院期间4例发生支架内亚急性血栓（并发急性NSEMI和STEMI）、1例AMI病人心性死亡（疑为心脏破裂），另有1例病人术后1个月院外死亡（原因待查）。
    
         CREATE研究拟于2007年底完成所有入选病人术后1年的临床和造影随访，届时其研究结果将可能证明“可降解涂层DES是否能在减少再狭窄同时又减少血栓事件”这一重要的科学假设。