极具发展前景的现代中药制剂

    从某种意义上讲，中药工业的现代化，最关键的问题之一是中药制剂的现代化。这是由于传统中药制剂的“丸散膏丹、汤茶酒露胶”以及“片剂、胶囊”等剂型，均存在某些缺点和不足，如汤剂体积大、口味差、不便于携带和服用，起效慢，无法适应现代人的生活节拍；蜜丸、水丸、糊丸、散剂一般有效成分含量偏低，服用剂量较大，起效慢；片剂、浓缩丸溶散时限较长，吸收时程较长，起效也较慢；同时以上剂型大都存在生物利用度较低，不能充分发挥应有的疗效之弊端。要解决上述问题．首先要从加速药物吸收、提高生物利用度等角度考虑药  物剂型的设计。使其成为具有三效(高效、速效、长效)，三小(、毒性小、副作用小、剂量小)，五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)等特点的现代中药制剂。近年来，利用固体分散技术制备的中药滴丸剂基本上可以满足上述之要求。
    
    固体分散体-滴丸制剂的发展历史
    
    滴丸是利用固体分散技术制备的丸剂，即将固体或液体药物溶解混悬或乳化在载体中，然后滴入到与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经迅速冷却收缩而成的丸剂，可供内服、腔道或配制溶液等用。滴制技术最先用于化学工业制作铝粒、氢氧化钠和氢氧化钾等颗粒，以滴制法制备药丸始于1933年丹麦Ferrossem制药公司的维生素AD丸。1956年Bjoimmsson和Miller报道了以PEG4xx为基质，用植物油为冷凝剂制备了苯巴比妥滴丸。1958年方冠华等在国内首次报道酒石酸镝钾滴丸的研制。以后，国内逐步开展了这方面的研究。中药滴丸的最早试制是1968年重庆制药八厂等单位研制的芸香草滴丸，并于1970年投产上市。1977年我国药典开始收载滴丸剂型，有咳必清滴丸、氯霉素滴丸、度米分滴丸。使中国药典成为国际上第一个收载滴丸剂的国家药典。
    
    滴丸作为一种新的药物剂型，至今虽然已历经了几十年的发展，取得了一定的成就。但真正被广大医患认识和接受、被作为一个先进的中药剂型技术加以广泛研究、被作为中药现代化的产业加以发展是近十年来的事情。截至2004年6月12日，SFDA网、《中国药典》、国家药品标准公布的滴丸剂品种总计169项，除去上述各种公告相互重叠的品种22项外，实际受理注册、批准临床研究和生产的滴丸品种共计147个。其中，中药101个，化药46个。
  
    据国家知识产权网站涉及滴丸专利申报情况的公告，其中发明专利117项，实用新型专利8项，外观专利5项。
    
    据CNKI收载的文献期刊统计，自1979年以来，有关滴丸剂型公开发表的文献近 824篇。其中，硕博论文17篇，会议论文45篇，有关复方丹参滴丸的论文524篇。涉及 125个项目，中药滴丸占106项，化药19项。除此之外，其他文献收载的还有20余篇。从治疗范围来看，目前中药滴丸主要集中在心血管疾病、呼吸系统疾病、抗菌抗病毒(清热解毒)、抗炎抗风湿、肝病及耳鼻喉科等方面。可以说，滴丸剂已成为我国的一个常用新剂型。
    
    中药滴丸的作用与特点
  
    目前，常用的中药滴丸制剂是将中药的提取物（包括部分难溶性成分）加入特定的载体（基质或辅料）、通过溶融法或溶剂—溶融法等固体分散技术制成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物。由于载体对药物具有湿润作用、阻碍聚集、增溶和抑晶作用，药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在，药物总表面积增大。不仅能增加一些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，而且也提高了有效成分的生物利用度。因此与传统的中药制剂比较有着本质的区别，中药滴丸有着其他传统中药剂型所不具备的一些优点和方便之处。
    
    速效作用  以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在5-15分钟，不超过30分钟。所以起效快，舌下含服通过口腔黏膜直接吸收入血，起效更快，故称速效。
    
    高效作用  口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。以固体分散技术制备的滴丸，符合Noyes-Whitney溶出速度方程"dc／dt=K·S·C，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减少药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，能使中药有效成分与黏膜表面充分接触，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或微晶状态的高分散体，改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。从而，提高了机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效。

    缓释-长效作用  以水溶性差或脂溶性载体制成的固体分散体一滴丸剂，具有缓释长效作用。此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程， Higuchi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓慢释放，维持药物所需浓度，可呈长效作用。经口服除了可达到缓释作用外，还可减少在消化道和肝脏的灭活作用。如雷公藤滴丸用虫蜡和硬脂酸为载体，以固体分散技术制备而成，使其达到肠溶和长效作用。
    
    降低毒副作用  传统中药“丸散汤丹”等，体积较大、服用量多、口味不佳，有些药物对胃肠道有刺激作用。以固体分散技术制成滴丸后，增加药物有效成分的溶解度，提高吸收率，减少了剂量，从而达到减少对胃肠道刺激性的目的。另外，滴丸个体较小．接触口腔唾液后，很快溶化，因此可舌下含服。舌下含服通过口腔黏膜上皮细胞吸收，不经肝脏而直接进入循环系统，不仅有效地避免了首过效应，提高生物利用度；而且，减少对胃肠道的刺激作用，降低毒副作用。如清咽滴丸舌下含服对胃肠不适、搔痒、皮疹、发热、水肿等不良反应的发生率为3．7％，与口服咽喉消炎丸47．9％的不良反应发生率比较有显著差异。与注射液比较，滴丸剂在一定程度上，保留了起效较快、生物利用度高的特点，又可避免中药注射液直接入血可能引起的急性毒性和过敏反应。如清开灵注射液在使用中，常可引起发热、皮疹、头晕、恶心、甚至过敏性休克等不良反应。但清开灵滴丸在临床应用中，却未见有关上述不良反应的报道。
    
    服用剂量小、贮存、运输、携带、使用方便中药滴丸剂与其他口服剂型比较，体积小，重量轻，适宜随身携带。使用更加方便。不仅可口服，而且还可舌下含服。服用不受饭前或饭后影响。分量使用更为方便，克服了有些药物一次口服半片或1／4片的弊端。也可根据需要制成耳用滴丸、眼用滴丸等，供临床选择。如复方黄连耳用滴丸、牙痛定滴丸、咽立爽滴丸和氯霉素眼用滴丸，临床应用表明，具有局部应用药物浓度高、不易流失、药效长、用药次数少等特点。
    
    生产方便制备滴丸设备主要由保温罐、滴头、制冷循环装置组成。制备过程是将药物和基质融化，通过保温罐滴入冷凝液中，取出干燥即可。与其他制剂比较设备简单、操作方便，工序少，生活局期短，自动化程度高，劳动强度低，生产车间无粉尘，有利于劳动保护，生产效率高。生产成本低于同品种片剂的50％以下。
    
    主药在基质中分散均匀，所以溶散时限、含量、外观、重量差异稳定，药物损耗率低；因滴丸制备时间短，温度变化范围小，药物稳定性增高，适用于贵重药、易氧化、易水解和挥发性药品的制备。
    
    目前常用中药滴丸存在的问题
    
    服用粒数多  受滴丸设备和方法的影响，目前以滴制法制出的滴丸含药量较低，多数重量在70mg以下，尽管有报道实验室可以滴制出lOOmg的滴丸，但至今临床上尚无使用的先例。另外，传统中药大多是复方制剂，要保持原有的疗效和特色，必须尽可能保存原药成分，因此，造成服用粒数较多，甚至出现不得不以重量份数服用的现象。例如，萑香正气滴丸每次服2．6g、大约10粒，柴胡滴丸每次服1．2g、大约60余粒，这在—定程度上影响了滴丸剂型服用方便等特点。
    
    扩大范围困难从理论上讲，药物基本上都能制成滴丸，但因为对中药理论的认识和中药有效成分的研究，特别是复方配伍变化方面的研究不够深入全面，因此，提供给滴制的原材料量较多，致使一时难以扩大滴制的范围。目前，多数中药滴丸的处方组成少于6味药，如果药味过多，就会出现服用粒数多的问题。
    
    设备发展滞后  目前，国内生产滴丸机的厂家大概6家，由于厂家与科研单位分离，导致现有设备远远落后于技术的发展，特别是制作100mg以上的大滴丸设备至今尚未面世。有人曾用滴制与模具定型相结合的方法进行大滴丸的研制。严格地说，它只是固体分散体制剂，而不是滴丸。从研究来看，以上述方法来制造滴丸，还有诸多问题有待解决。如黏膜、脱膜、定型及自动化生产等。因此目前仍无成熟的设备上市。    
    
    大滴丸的作用、特点及意义
    
    针对目前滴丸剂型在中药现代化领域的应用前景和特点，为解决丸童在70mg以下的小滴丸服用粒数多、载药量小和扩宽滴丸技术在中药处方应用范围等问题。北京正大绿洲医药科技有限公司通过对滴丸成型理论反复研究和实践，在不改变传统滴丸常用的滴制法条件下，利用定量程控方法，成功地研究出一系列大于 lOOmg的大滴丸。如六味地黄滴丸(400mg／丸)、冰川头痛灵滴丸(450mg／丸)、清热抗感滴丸(300mg／丸)、复方桂芍滴丸 (300mg／丸)、艽龙泻火滴丸(650mg/丸)、胃瘀止痛滴丸(300mg／丸)等。结果表明，大滴丸不仅仅是增大了丸重的规格，而且保留了小滴丸在诸多方面的特点或更优于小滴丸。
    
    综上所述，利用固体分散技术制备的中药滴丸剂，具有其他剂型不具备的突出特点，符合人们对现代药物制剂三效、三小、五方便的基本要求，符合日益发展的临床需要，更加符合现代中药和中药现代化的要求。笔者相信，随着中药大滴丸制剂工艺理论和实践的逐步完善，中药滴丸剂必将具有更为广阔的发展空间和应用前景，给中药现代化带来更新的活力。

    摘自：中国医药报文/瞿韵智