林育华:中药注射剂若干问题刍议

  林育华
(中国中医科学院中药研究所，北京  100700)
    中药注射剂是当代中药剂型的突破性创新，具有重要的学术意义和现实意义，被认为是我国未来开拓国际医药市场极具潜在优势的项目；但它毕竟尚未进入发展阶段的成熟期，存在质量不稳定、不良反应(ADR)严重等一系列问题，如何发展，令人担忧。因此，笔者就若干问题略陈管见，进而展望前景，提出对策，企盼能对中药注射剂的发展有所助益。
1  中药注射剂的定义
    何谓中药注射剂，国内尚未统一定义，举三例如下。
    药典的定义：  “指药材经提取、纯化后制成的供注人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”
    教科书的定义：  “以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。”
    学术专著的定义：  “中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的灭菌粉末供注人体内的制剂。”
    诸定义都没有直截了当地揭示出中药注射剂同其他注射剂的最大区别。根据逻辑学的常识，给中药注射剂下定义，必须阐明同其他注射剂(如天然药注射剂、化学药注射剂、生化药注射剂等)之间的差别。笔者认为，上述诸定义未明示中药注射剂同其他注射剂最关键的差别点一一功能主治用中医药术语表述。由于概念不清，导致界限不明，貌似中药注射剂的、不按中药注射剂规定使用的，也统统纳入中药注射剂范畴。    
    为此，笔者给出以下定义：中药注射剂一般是在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然物中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的各种无菌制剂。
    本定义强调的是功能主治用什么术语表述，否则不包括；其次是用什么思路和方法制备；  “一般是在中医药理论与经验的基础上”是指中药注射剂的处方(或原料)大多来自中医药理论与经验，也可以来自其他方面(如药理实验等)；至于原料，大多数来自中药，但只要是天然物就可以，是中药更好。
2  中药注射剂现状述略
    1941年，八路军的卫生部门在极其艰苦的条件下研制出第一个中药注射剂——柴胡注射液，并小量制备用于临床，1954年始投人工业化生产，成为国家正式批准生产的第一个中药注射剂。注射剂剂型的优越性使中药注射剂显示出蓬勃的生命力。其后中药注射剂不断发展，20世纪60年代初研制出“抗601注射液”等20多个品种；70年代进入大发展时期，经临床试用且有资料报道的品种达700多个，《中国药典》1977年版(一部)破例收入其中的23种；至80年代达l400种左右。目前，《中国药典》2005年版(一部)收载中药注射剂4种，国家批准生产的中药注射剂逾百种，生产企业近400家。在如此众多的中药注射剂中，不乏临床急需、疗效显著的品种，双黄连注射剂、清开灵注射液、脉络宁注射液、康莱特注射液等等，都是用量很大、经济效益很高的佼佼者。显然，中药注射剂已经成为我国未来开拓国际医药市场极具潜在优势的项目，为此成立国家中药现代化工程技术研究中心注射剂研究所，国内外一些财团巨额投资、科研院所竞相研制，深受业界人士青睐的程度可想而知，但这只是乐观的一面；另一面，由于中药注射剂存在质量不稳定、ADR严重等一系列问题，前景如何，着实令人担忧。
3  中药注射剂的主要问题
    中药注射剂的主要问题，归纳成一句话：方方面面的影响因素使得中药注射剂的质量难于得到有效控制。
3．1原料方面
3．1．1原料质量的影响因素多  中药属于天然药，诸如品种、产地、生长环境、生长年限、采收时间、产地加工、储存、炮制等等，都能影响质量。目前虽然有少数GAP基地栽培出质量较稳定的药材供给生产少数中药注射剂之用，毕竟杯水车薪，远远不能满足多数中药注射剂生产的需要。
3．1．2原料化学成分复杂  现有中药注射剂的原料都是中药，即使单味中药，其已知化学成分也很复杂，少则10余种、几十种，多的上百种，而中药注射剂的处方组成，据统计，109种中药注射剂的处方组成，单味药占54．13％，2味药占15．64％，3味药以上占30．27％，其中有8味药、9味药、甚至12味药组成的，同化学药注射剂相比，中药注射剂原料化学成分的复杂程度，达到惊人的地步。这是当前中药注射剂研发难、ADR严重的主要原因之一。显然，处方大、组成药物多，是当前中药注射剂质量不过关的重要原因。
3．2工艺方面
3．2．1工艺流程粗放  如前所述，中药注射剂的原料化学成分很复杂，这是制备工艺的一大难点，有效成分不够明确使其难上加难。然而物极必反，难极反易，往往采用较为简单的办法制备中药注射剂。据统计，在98种中药注射剂(109种减去11种保密品种余下98种)的制法中，单用“水煎醇沉法”制备的35种(占35．71％)，综合法制备的21种中全部用到“水煎醇沉法”，合计56种用到“水煎醇沉法”，占98种公开制法中药注射剂的57．14％。该法存在多种杂质不易彻底除尽、ADR较多、有效成分损失较大、生产周期较长、产品稳定性较差、质量不易控制、药液受热时间长、能耗高等诸多缺点，难于保证产品安全有效；9g种中另有22种单用或并用“蒸馏法”，此法虽然简便，但收集的是混合型挥发性成分，质量也难保证。上述涉及“水煎醇沉法”和“蒸馏法”的中药注射剂就有78种，达98种的79．59％，可见中药注射剂质量不稳定、ADR严重同其制剂工艺流程粗放密切相关。
3．2．2生产设备落后  我国是发展中国家，尽管包括生产设备在内的各方面都有很大发展，但由于生产中药注射剂的厂家多、设备要求很高，一时尚难全面更新先进设备，难免会影响到中药注射剂的质量。
3．3质控方面
    质量标准是药品不可或缺的重要指标。由于中药的化学成分极其复杂，其有效成分大多不够清楚，加上原料药材、生产工艺存在许多不稳定因素，给严格制定质量标准带来很大困难。再加上目前中药注射剂“有效物质含量不低于总固体量70％(静脉用不低于80％)”就能认可及其他有关中药注射剂质量标准的规定，放低了中药注射剂合格的门槛，不少中药注射剂的鉴别项目专一性不强、含量测定指标成分未必确能代表产品质量也被认可，以致无法严格保证产品安全有效。所有这些，都亟待不断修改完善。
3．4临床方面
    中药注射剂在临床方面的主要问题，一是ADR，二是滥用，尤其是前者。
3．4．1中药注射剂的ADR  “安全有效”是药品最基本的要求，且安全比有效更重要。随着中药注射剂的大量应用，在取得显著疗效同时，也出现许多ADR，有关报道不断增加。如1960~1993年国内期刊的780篇文献共报道3 009例中药ADR，其中注射剂引起的仅占6。3％(189例)；而1994~2002年的9年间，国内主要医药期刊的193篇文献，就报道355例中药注射剂ADRtos；甚至有报道142例中药ADR中注射剂占76．76％。
    中药注射剂的ADR累及多器官、多组织、多系统。如双黄连引起的ADR多达36种。为了保障人民用药安全，国家药品不良反应监测中心不仅在《药品不良反应信息通报》中通报了清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦、鱼腥草、莲必治等注射液的ADR，对葛根素注射剂的说明书进行修订(主要为添加ADR相关内容)，鱼腥草注射液甚至因接连出现严重ADR而被停用。
    中药注射剂的严重ADR，成了应用中药注射剂的死穴。
3．4．2中药注射剂的滥用  据WHO统计资料，目前全世界死亡病例中，约1／3死于用药不当，我国的情况也不容乐观，中药注射剂滥用的情况尤其如此。中药注射剂的滥用，主要表现在多药合用、病证不符和利益驱使。
    中药注射剂多药合用的情况很多，如使用双黄连注射剂的9 027个病例中，绝大多数属合并用药(无合并用药仅45例，占1．03％)，其中合并用药数不多于5种的占58％，合并用药数在6~10种占32％，合并用药数超过20种占1％。含有复方丹参注射液(5％CS+复方丹参注射液)的397张处方中，单用复方丹参注射液的处方89张，仅占22．4％，77．6％为复方丹参注射液与不同药物合并使用，其中不乏存在配伍禁忌。
    中药注射剂的应用受中医辨证论治的制约，有的药品说明书没有写明这点，或者写明了被忽略，使用时只针对病不兼顾证(如寒证、热证)，寒证误用寒药、热证误用热药时有发生，导致雪上加霜、火上浇油，病情反而加重。
    研制、生产、销售中药注射剂的回报率可观，受经济利益驱使，不该研制、不该生产、不该销售、不该进入(如进人中药保护品种、医疗保险、部颁标准乃至药典等)、不该进药、不该开方等等，诸多“不该”，历经“公关”，有的只剩“该”字，也给ADR埋下祸根。    
4  展望
    注射剂是当代最重要、最常用的剂型之一，它在抢救危急重症中的独特作用，为其他剂型望尘莫及。中药注射剂是在中药制剂基础上发展起来的新剂型，具备注射剂共有的优点，又于一定程度保留中医药特色，在医疗实践中发挥了重要作用。
    通观中药注射剂的组成药物，其功能主治同所制注射剂功能主治之间有着显著的相关性；未见显著相关性的情况(如鸦胆子油乳注射液用于治疗癌症)，只是个别例子。说明几千年来积淀的中医药理论和经验确实对研发中药注射剂很有帮助，应该大力发扬。但是，当前的生产水平和药品标准又不能确保已经上市中药注射剂的安全有效，为了保证人民群众的利益，理当从严整治一一出台新的规定。估计会多管齐下：(1)强化中药注射剂的管理和用药安全性监测，发现问题立即处理。(2)出台新的中药注射剂药品标准或暂时将中药注射剂按天然药注射剂管理。(3)加速中药注射剂的上市后再评价进程。(4)加大对中药注射剂的研发力度，催生新一代具有中医药特色又符合时代要求的中药注射剂。
5  对策
    中医药是中华民族优秀文化的灿烂结晶，是开发新药的金库，也是我国在世界自然科学领域最有优势、最有特色的学科。中药剂型是中医药的重要组成部分，而中药注射剂是当代中药剂型的突破性创新，来之不易，应当大力扶持，不能任其在困境中消逝。应当以中药注射剂的研发，作为中医药现代化的切人点之一予以重视，下定决心，设立重大科研项目，明确目标，投入足够的人力、物力、财力，充分利用中医药的优势，紧密结合现代科学技术，坚韧不移地研发下去，直至出现新一代中药注射剂。
    选择临床常见、多发、西医药棘手而中医药具有优势的病种，结合中药注射剂上市后再评价，以尽可能少的药味，深入研究，对具有潜在优势的品种，重点扶植，力争取得近期效益；同时开展基础研究，以寻找中医药的有效物质为主要目标之一，不仅为中药注射剂的研发打下基础，也可促进中药乃至整个中医药的大发展。