比较效益研究对中医临床研究的启示

    琏着国家及公众越来越关注药物能否在患者中真正起效以及患者的费用效益问题，比较效益研究应运而生。其目的在于研究哪种疗法对患者真正有效，或哪一类患者获益更多，或利用已有数据使效益和费用保持均衡。2009年，美国政府颁布《美国复苏与再投资法案》，决定投资11亿美元用于资助比较效益研究，并于2010年成立“患者导向医疗效果研究所”以专强务于比较效益研究。中医临床医生及研究者也希望更好地把真实世界条件下研究的证据融入临床医疗实践中。然而，比较效益研究在中困尚属较新的概念，特别是很多中医临床研究者过分依赖随机对照研究，对观察性研究在临床循证研究中的重要性认识不足。
1  比较效益研究的定义
    比较效益研究是指在真实世界条件下，对不同干预措施和干预策略(包括药物、于术或其他诊治方法)在预防、诊断、治疗和监控方面的利与弊进行实施和整合，既包括通过实施新的研究产生新的研究数据，也包含对现有数据的分析。美国官方对比较效益研究的定义有3个方面的界定：①比较不同的健康强务方法以解决某一具体的临床问题、健康条件或疾病，可以包括诊断方法与治疗方法，手术与药物等的比较；②比较的治疗手段必须是现实世界巾存在的；③比较效益研究效果的衡量必须密切联系临床，如死亡率、成人发病率、症状改善及生活质量等应包含在内。这与中医临床研究的特点有多项契合。
    《新英格兰医学杂志》对比较效益研究作了如下描述：“比较效益研究通过对不同医疗策略干预下各组患者数据的分析，比较不同策略带来的实际效益，以期给临床决策和卫生政策的制定提供有效的信息。它将提供更多及更好的信息以制定钊对每个患者更加有效的干预措施，加快个体化诊疗中最佳方法的发现。
    总之，比较效益研究旨在了解在现实应用中的卫生保健实践和干预对患者产生的最终结果，此结果包含临床效果、患者的体验等，慢性病患者还包括其生活质量。正确的利用比较效益研究将有助于真实世界的经验转化为真实世界的证据，提高
对患者的医疗质量。
2  比较效益研究的方法
现有的许多研究方法可以用于比较效益研究，如系统评价和Meta分析、随机对照临床试验、前瞻性观察研究及回顾性观察研究(队列、病例对照、巢式队列)等。虽然随机对照临床研究(RCT)提供的比较效益研究结果往往存在许多局限性，如条件限制严格、可行性差、试验人群不一定反映实际应用、对照不一定合适(通常以安慰剂或传统疗法做对照)等，但用观察类研究填补比较效益研究结果的空白仍存在争议。因此，要得到正确的比较效益研究结果，需要结合不同研究设计得到的数据进行综合分析。
    系统评价和Meta分析是系统地总结既往的研究成果，对现有比较效益研究的综合整理，是对实效证据和实时医学实践更好的整合，已被公认为客观评价和合成针对某一特定问题的研究证据的最佳手段，通常被视为最高级别的证据。其本质是对既往针对同一问题的研究结果的回顾，实际上也是一种观察性研究。
    RCT长期以来普遍被认为能够提供较小偏倚的比较效益结果，具有高内部效度的特点，在要求高水平的明确性证据，如确定新药能否上市时，因其能有效地控制影响治疗决策的诊断和预后因素常常成为首选。但是，严格的人群限制、临床效力的比较并不能代表患者的最终效益、对照的干预可能不是标准的干预措施、时限可能不够、无法对高危人群随机化、干预的环境可能不典型等因素限制了RCT研究的普遍性，使其结果并非总能与真实的实践相一致，很难将其结果广泛运用于患者群。
    观察类研究往往需要回答有关特定人群和条件的重要问题，因此，高质量、大样本观察类研究对比较效益研究的潜在贡献正越发受到关注。其虽更易于产生偏倚，但精心的设计和
分析能最大限度减少偏倚和混杂对研究结果的影响。而且，观察类研究有着RCT没有的优势，如在合理的成本下纳入大样本的研究对象，研究者能观察有意义的亚组和比较组，随访时间长，能检测出长期的风险和益处。基于观察类研究的特点，一些比较效益研究问题特别适合采用观察类研究，如当治疗效果针对不同患者类型而有所区别，需进行大样本研究并进行亚组分析进一步了解哪类患者更易从中受益时，同时检测多种治疗模式。一般而言，观察类研究最好用于评价RCl证据在真实世界下的实用性，研究典型随机试验条件下不包括的患者和疾病，更好地理解当前治疗实践以及设计恰当的临床试验来研究应怎样评价患者，提供只能通过大样本研究或长期随访得到的信息。
3  比较效益研究的特征
    通过对比较早开展比较效益研究的英国国家临床最优化研究所(National Institute for CI inical Excellence，NICE)以及法国、德国和澳大利亚等国的经验，比较效益研究有如下特点，也是开展比较效益研究的基本原则。
    首先，比较效益研究应该包含对健康有影响的几个宽泛的因素群，除临床因素外还应包括非临床干预、体制因素以及政策条例对健康的影响。比较效益研究的最终目的是为临床医师和卫生政策制定者提供改善健康的信息。虽然临床决策与实施以及药物干预影响着人们的健康，但许多非临床干预与政策对健康也有深远的影响。
    其次，比较效益研究需要分析一系列来自不同研究设计的研究数据。高质量的RCT研究显然有着较强的确定性，但外部效度不足，难以有效推广到试验以外的人群。因此，除RCT研究外，比较效益研究需要考虑能够评价更加复杂、广泛人群的观察类研究、横断面研究、准试验设计及时间序列分析。
    第三，比较效益研究通过对一系列影响健康因素的比较分析以及对现有数据的整合分析会产生新的认识。较之传统意义的研究，比较效益研究更加强调对多元数据的整合分析，数据可以来自RCT，也可以来自观察性研究或类实验研究数据及时问序列分析数据等。通过数据的整合分析得到更加接近实际的效益结果。
    第四，比较效益研究不仅要提供在临床研究背景下干预措施在防病及改善健康方面的证据，更重要的是提供在现实世界复杂背景下应用该措施带来何种效果的真实证据。以往我们更多地关注某种治疗措施在临床研究特定背景下产生防病治病改善健康的效果，而很少注意该治疗措施在复杂的真实世界中产生的实际效果。如药物在实际运用中，患者的年龄段更加宽泛、用药时间更长、合并用药更加复杂等因素以及除疾病疗效之外对患者生活的影响常被忽视，比较效益研究就是要比较药物或疗法在现实世界运用中给患者带来的实际效果。
4对中医临床研究的启示
    目前，中医药的临床研究更多也是在比较临床效力，尽量按照中医理论来严格控制入选对象，做到“有是证，用是药”。但中医的临床辨证往往在研究的治疗周期内会发生变化，如果不进行药物的调整将有悖于中医理论，若利用严格的RCT设计将很难说评价的就是中医药治疗的真实效益。根据比较效益的特点，我们认为以下几个观点和方法值得中医临床研究借鉴。
4．1研究方法的选择
    随着中医药工作者对循证医学的意识增强以及对循证医学的重视，大量的RCT出现在中医药研究领域，但多数研究质量不高，低水平的重复研究占多数，创新能力严重不足。虽然RCT是临床效益评价的金标准，尤其是基于真实世界的实用性RCT，但RCT并不是循证医学的代名词，《柳叶刀》主编Horton曾指出，“随机试验”已经过多地作为“高质量和权威性研究”的代名词，但正如所有科研设计一样，随机试验的设计有好的，也有差的。高质量的观察类研究能够更好地理解当前治疗实践以及设计恰当的临床试验来研究给患者带来的实际效益，提供只能通过大样本研究或长期随访得到的信息。中医药工作者应更加重视观察类研究的重要性，通过创造性的设计，可以减少观察类数据的偏倚，并使研究更加接近真实世界。
4．2综合效益的确定
    中医临床研究多为综合疗效的评价，常包括对患者疾病的疗效、症状的改善及患者生活质量的改善等，这与比较效益研究较为一致。但较为缺乏经济效益分析，如果一种干预措施仅能够给患者带来症状的改善，却给患者带来其他方面的不良反应或是高昂的经济负担，这种干预措施可能就难以广泛推广。因此，在各种综合效益中，科学合理地进行综合评价才能更加真切地反映中医药的实际效果与价值。
4．3多元数据的分析
    比较效益研究包含对现有数据的整合与评价，收集新的数据以及效益信息的沟通。其数据来源可以为研究建立的数据库、医保系统数据、电子病历、患者的自发报告等。中医院电子信息系统的不断完善给运用电子数据的中医药观察性研究带来了很多机遇，但目前数据的动态整合以及数据评价仍存在方法学挑战，还有待创新的分析方法的开发和应用。
5结语
一项心脏病发作中抗凝治疗的比较效益研究发现，在日常实践中使用普通肝素的患者，较使用低分子肝素患者有更多出血危险，远高于临床试验结果，而使用低分子肝素的患者表现更好，但临床试验并没有显示类似的结果；当对数据进行回顾分析时发现，使用普通肝素的患者使用了过高的剂量。后将此发现反馈给临床医生，建议使用合适的剂量，结果临床虽未减少普通肝素的使用率，但出血率降低了。这就是药物比较效益研究最终导致更好转归的典型范例。总之，比较效益研究理念与中医临床研究自身的特点有很多相符之处，都追求患者治疗效果的最大化。如能将比较效益研究的精髓运用到中医临床研究中来，不仅有利于中医临床研究水平的提升，也将对中医药的发展产生深远的影响。