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肝细胞肝癌死亡率在恶性肿瘤死亡率中位居3位，亚裔人群肝细胞肝癌的发生率、死亡率均高于其他种族人群 。手术切除、肝移植是原发性肝的首选治疗方法，但2011年复旦大学中山医院总结40年以来小肝癌术后5年生存率没有明显进展，分别为57．9％(1968～1977年)、57．9％(1978～1987年)、55．5％(1988～1997年)、57．1％(1998～2009年)。沈中阳等 回顾性分析781例肝细胞肝癌行首次肝移植患者术后的情况，结果移植术后1、2、3年的无瘤生存率分别为74．87％、63．36％和56．67％，出现复发或转移后1年生存率仅为26．27％。说明如果不解决转移复发的问题，肝癌预后就难以改观，因此需要寻找判断预后的指标以及防治复发转移的方法。
影响肝癌复发转移的因素较多，是涉及癌细胞本身、癌细胞与癌周微环境、宿主免疫状态等多因素的复杂过程 。慢性炎症与肝细胞肝癌发生发展的相关性不断被证实，据美国1975～2005年统计资料显示 ，在美国的亚裔及非裔肝细胞肝癌人群中74％与HBV感染有关，白种人肝细胞肝癌的90．0％与HCV感染有关。慢性炎症可以刺激许多肿瘤尤其是上皮类肿瘤的发生，而肿瘤在慢性炎症的刺激下又可释放多种直接促进其生长的炎性细胞因子，如TNF一仅、IL一2、IL一6、IL一8、TGF、VEGF、粘附分子等，从而构成炎性微环境，直接影响肿瘤的发生、发展、复发、转移及药物的治疗反应 。
1 超敏C反应蛋白(Hs—CRP)、C反应蛋白(CRP)与肝
细胞肝癌
已经有报道Hs—CRP、CRP与许多癌症相关，Hs—CRP L钊与胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，尤其是病理类型为腺癌的恶性肿瘤相关，CRPt 与肝癌、胃癌、。肾癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种常见的恶性肿瘤相关。
Seounghee Lee等 对729例癌症患者进行检测，结果血清Hs—CRP水平(2．9mg／L)明显高于非癌症患者水平(1．4mg／L，P<0．01)。以癌症患者低水平Hs—CRP(<lmg／L)亚组为参考标准，中等水平Hs—CRP(1～3mg／L)及高水平Hs—CRP(>3mg／L)亚组的相对危险度分别为1．36、2．49。表明慢性炎症与癌症风险相关，血清Hs—CRP与癌症关系是肯定的。
Hashimoto等 对141例肝细胞肝癌患者术前血清CRP水平进行回顾性分析，认为应将术前血清CRP、白蛋白、血小板计数作为判断肝细胞肝癌术后预后的指标建立新的评分系统，即意大利分期系统。分析结果为术前CRP水平与术后总生存率显著相关(P<0．01)，术前高水平CRP组术后1、3、5年生存率分别为47．5％、25．3％、6．3％，术前正常CRP组术后1、3、5年生存率分别为90．7％、73．5％、59．7％。术前CRP水平与术后复发率显著相关(P<0．01)，术前高水平CRP组术后1、3、5年复发率分别为75．3％、87．7％、95．8％，术前正常CRP组术后1、3、5年复发率分别为31．5％、57．0％、69．5％。术前CRP水平与术后无病生存率显著相关(P<O．01)，术前高水平CRP组术后l、3、5年无病生存率分别为29．5％、14．7％、7．4％，术前正常CRP组术后1、3、5年无病生存率分别为72．3％、51．2％、40．2％。表明术前高水平血清CRP是术后复发及预后差的独立危险因素。
2肿瘤坏死因子TNF—a与肝细胞肝癌
Yu Yang等 对2010年9月以前关于TNF—a、IL一1B、IL一10的基因型与肝细胞肝癌风险的研究进行Mata分析，发现TNF—a一308型和肝细胞肝癌的关系(AA+GA vs．GG：OR：1．74，95％CI=1．12—2．72)，在白种人群中OR=1．49、95％CI：0．58—3．82，亚洲人群中OR：
1．84、95％CI=1．06—3．20，TNF—a一238G／A、IL—lB一31T／C、一511C／T及IL一10—1082G／A型OR(95％CI)分别 是1．37(0．95～2．00)、1．24(0．99～1．55)、1．12(0．66—1．88)及0．91(0．74～1．12)。显示亚洲人群TNF一a一308G／A是肝细胞肝癌的危险因素，而TNF一a一238G／A、IL—lB一31T／C、一511C／T及IL一10—1082G／A与肝细胞肝癌的危险无关。
血清TNF～a有基因多态性，不同亚型与肝细胞肝癌预后存在差异，虽较多文献支持TNF—a308G／A是肝细胞肝癌的危险因素，但依然仍存在争议。有报道TNF—a308G／A不是肝细胞肝癌的危险因素。Shi z等 研究88例中国肝细胞癌患者血清TNF基因型与肝细胞肝癌的
关系，发现TNF—a308G／A有可能降低中国人群肝细胞肝癌的风险(OR=0．36，P=0．04)。3白介素IL-6、IL-8与肝细胞肝癌
IL一6、IL一8在调节免疫应答、参与炎症反应等过程中起着重要作用。IL一6、IL一8在原发性肝癌患者血清中水平增高与HBV感染、肝细胞损害及肝内纤维化等有关，另外与肝癌细胞的浸润性生长或转移有关。肝癌细胞的浸润性生长或转移可使内皮细胞遭到破坏，肝内的炎症反应强烈，直接刺激机体免疫活性细胞分泌大量TNF一a、IL一6、IL一8等细胞因子 。
C．Portal等 观察肝癌、肝硬化和健康人群血清IL一6,AFP水平，发现血清IL一6水平肝癌患者分别是肝硬化患者、健康人群的4倍和25倍。且在进展期或出现肝外转移时显著增高。用血清IL一6作为肝癌的标志物比AFP更加有意义(P=0．03)。
仇小强等 探讨广西地区人群IL一6和IL一10基因单核苷酸多态性(sNP)与HBV相关肝癌的关系。采用以医院为基础的病例对照研究方法，以381例肝癌患者为病例组，340例HBsAg携带者及359例健康体检者为对照组。应用荧光定量PCR对IL一6基因一572位点、IL一10基因一819和一592位点进行基因分型，采用非条件logistic回归模型分析比较携带不同基因型人群罹患肝癌的风险。结果IL一6基因一572位点G／C等位基因在病例组、HB．sAg携带组及健康对照组中分布差异有统计学意义(P<O．05)。与cc基因型相比，携带GG基因型个体慢性HBV感染危险性增加(OR：2．171，95％CI：1．068～4．415)．IL一6基因一572位点携带GG基因型个体与肝癌的患病风险无统计学关联(OR=0．981，95％CI：0．407～2．363)。显示IL一6基因一572位点但核苷酸多态性与广西地区人群慢性HBV感染引起的炎症反应有关，与HBV相关肝癌易感性有关。
卢跃峰 对51例原发性肝癌手术切除标本及10例慢性肝炎患者肝穿刺标本的IL一8表达水平进行检测，结果原发性肝癌组织中IL一8表达阳性率为62．7％(显著高于慢性肝炎患者的10．0％)，高分化腺癌中IL一8表达阳性率及评分显著高于低分化腺癌(P<0．05)，未转移癌阳性率及评分明显低于伴转移病例(P<0．05)。显示IL一8是原发性肝癌病理类型、发生发展及预后的一种重要趋化因子。
mRNA的出现早于蛋白质的合成，桂嵘等 探讨肝损伤患者外周血单个核细胞中IL一8mRNA的表达水平及其意义。采用PI -PCR检测36例慢性肝病患者、17例急性重型肝炎患者、ll例原发性肝癌患者和18名正常对照者单个核细胞中IL一8mRNA的表达水平，结果各种肝损伤患者单个核细胞中IL一8mRNA的表达均明显增高，急性重型肝炎组和原发性肝癌组的表达明显高于慢性肝病组和正常对照组。在肝损伤患者中，胆红素大于等于342p~mol／L患者的IL一8mRNA表达水平明显高于胆红素小于等于342p~mol／L患者(P<0．01)；内毒素阳性患者的IL一8mRNA表达水平明显高于内毒素阴性患者，死亡的肝损伤患者的IL一8mRNA表达水平显著高于存活者。提示IL一8mRNA表达水平与病情有关，可能是引起肝损伤的重要炎性介质。
4小结
尽管Hs—CRP与CRP均已证实与多种恶性肿瘤相关，对恶性肿瘤的预后有指导价值，但是血清Hs—CRP有显著的种族差异 ，且与肝细胞肝癌的关系目前尚缺乏证据。血清CRP作为肝细胞肝癌术后预后的判断及转移复发的预测证据较Hs—CRP充分。血清TNF-a有基因多态性，不同亚型与肝细胞肝癌预后差异大，较多文献支持TNF—ct308G／A是肝细胞肝癌的危险因素，但依然仍存在争议。IL一6、IL一8水平与原发性肝癌的发展及预后相关，国内关于细胞因子基因多态性与HBV相关肝癌易感性关系的研究工作相对较少，样本量相对偏小，同时由于不同种族或地域人群差异、实验对照的设计等因素不同，研究结果存在一定程度的分歧，要确定细胞因子基因多态性与肝癌的关系需要进一步应用大样本的前瞻性研究予以证实。
不管是国内还是国外，炎性微环境与肿瘤发生发展的相关性不断明确，核因子kB(NF—kB)与转录激活因子3(sTAT3)信号通路的表达成为肿瘤炎性微环境分子学研究的热点。NF—kB与STAT3属转录因子复合物家族已被证实在表达各种炎性介质和白细胞粘附分子中起着关键作用 。炎性细胞因子及相关炎性指标可更好判断肝细胞肝癌的预后，为防止肝细胞肝癌术后复发、转移以及药物的治疗反应提供依据。