中西医治疗糖尿病周围神经病变临床研究进展

    随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，糖尿病患者在全球范围内呈逐年增长趋势，糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是糖尿病慢性并发症之一，发病率高达32．7％ ，严重影响患者的生活质量。DPN发病机制复杂，研究DPN的诊断与治疗是十分重要，由于DPN现代诊断与治疗的研究仍处于探索阶段，DPN中西医治疗研究方法与成果不断涌现，因此笔者就DPN中西医治疗临床研究进展情况综述如下。
    DPN的发病机理
l  自由基的形成与氧化应激
    ①自由基的形成与氧化应激指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen spe—cies，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen spe-cies，RNS)产生过多，致氧化程度超出了机体对氧化物的清除能力，造成了氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤的过程。高血糖状态下，胞内氧化还原反应如糖酵解，三羧酸循环，氧化磷酸化增加，导致还原型供电子体(FADI-12、NADH、NADPH)及具有氧化还原活性的中间代谢产物增多，进而消耗还原型谷胱甘肽(GSH)。此外，呼吸链中02一的生成增多，在超氧化物歧化酶作用下生成H202，过量的02一和H202致使机体氧化和抗氧化系统失衡，造成血管内皮和神经元损伤  。②氧化应激和神经组织损伤，Vincentet al  认为，神经元暴露在高糖状态2h即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡。线粒体是ROS／RNS生成的主要场所，也是首先受到氧化应激损伤的细胞内结构，神经细胞损伤、凋亡与线粒体有直接关系。神经轴突特别容易受到代谢和血管因素失衡的影响而导致神经病变，不仅由于其需要充足直接的神经血供，还因为其含有大量的线粒体  。糖尿病氧化应激状态时，体内产生过多的活性分子不仅可直接氧化损伤DNA、蛋白质、脂质等生物大分子，造成神经元和血管内皮细胞结构和功能紊乱；而且氧化应激还能通过AGEs形成、PKC途径激活、多元醇代谢及己糖胺通路4条经典高血糖损伤途径激活多种细胞信号转导分子，最终改变细胞内的基因表达、蛋白质功能，使内皮细胞和神经元功能失调，细胞凋亡。氧化应激还可导致许多神经营养因子如神经生长因子(NGF)和睫状神经营养因子等的减少，从而减弱了受损神经纤维的再生能力。最终，氧化应激反应介导着神经元、胶质细胞能量代谢障碍，轴突变性和细胞凋亡。
2  多元醇通路与己糖胺途径的激活
2．1  多元醇通路的激活在生理状态下，体内绝大部分葡萄糖经有氧氧化和糖酵解途径代谢。对于糖尿病患者，长期高血糖可激活葡萄糖的旁路代谢——多元醇通路的激活  。在这种情况下，葡萄糖经醛糖还原酶(AR)催化生成山梨醇，山梨醇再经山梨醇脱氢酶氧(sDH)化生成果糖。
2．2  己糖胺途径的激活  果糖_6．磷酸盐是糖酵解的中间产物，是导致糖尿病并发症的原因之一。Brownlee  研究发现，高糖情况下会导致更多的葡萄糖通过己糖胺途径代谢，果糖-6-磷酸盐进一步生成二磷酸尿苷葡萄糖醛酸(UDPGl一cNac)，从而使UDPGlcNac高表达，激活特异性B，糖蛋白。特异性B，糖蛋白与糖尿病并发症关系密切，与多种葡萄糖介导的“持家基因”有关，如转化生长因子B1(TGF-B1)纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)等，可促进内皮纤维增生，可促进血管平滑肌细胞有丝分裂，二者均可导致微血管壁基膜增厚内皮细胞肿胀变性糖蛋白沉积管腔狭窄以及血管阻力增加，造成神经低灌注和神经内膜缺氧，而发生神经变性坏死，引起DPN。
3 DPN的治疗方法
    ①西医治疗：DPN药物治疗主要是应用降低血糖药物，特别对病程长久，合并脑血管病变、视网膜病变、肾脏病变等并发症的2型糖尿病患者仍应用胰岛素为主。其次针对形成DPN的发病机制，应用增强滋养神经及改善微循环的药物。②针对病因治疗：纠正血糖代谢紊乱，应用醛糖还原酶抑制剂，可以抑制醛糖还原酶活性，增加Na’-K’-ATP的酶的活性，进而增加神经组织的反应性，以修复神经组织结构减轻患者疼痛及感觉异常，药物有阿司他丁、依帕司他、波拉司他等。③改善微循环血管活性药物：临床可联用抗凝药，如阿司匹林和血管扩张药，钙离子拮抗剂、血管转换，前列腺素、受体抑制剂等，并可配合银酶抑制剂杏叶血栓通之类活血中药治疗  。④改善神经营养药物如维生素B1、B6、B12甲基维生素B ATP等神经营养药，弥可保是维生素B12的衍生物，可直接进入神经细胞，更有效地参与神经组织的再生及修复。⑤物理疗法：脉冲电磁场疗法，它是一种定向电磁波辐射疗法，可形成脉冲磁场，电磁场主要发挥对神经再生的探索止痛作用、改善血液循环、促使神经肌肉兴奋性刺激  。温热疗法，应用热敷、蜡疗、红外线照射等DPN改善微循环，促进神经的恢复，治疗时要注意温度适宜。F激光疗法， 临床常应用氦、氖激光或者半导体激光照射病损部位或在神经走行上照射穴位，具有消炎和促进神经再生的作用。
    中医对DPN病因病机的认识
    DPN属消渴日久，病久人络，血脉瘀滞，导致影响气血的正常运行，气血不能濡养四肢，且阴虚内热，耗气伤津，亦使血行不畅而使血脉瘀阻。中医学对于DPN的辨证分型。 尚没有统一的标准，本病病情复杂，众多医家根据个人的临床经验进行辨证分型，朱晓丹  。将其分为气阴两虚、肝肾 阴虚、脾肾阳虚、精亏髓乏四型。渠昕赵恒侠等  对DPN 的辨证分为痰瘀内阻证、阴虚血瘀证、气虚血瘀证、肝、肾亏 虚证4种证型。临床病因病机学说：①气阴两虚说，消渴 多，阴津亏损，燥热偏盛，迁延日久而致气阴两虚；②阳虚血 瘀说，病属于阳虚血瘀的范畴；气阴两虚日久，气可加重阳虚血瘀。③痰瘀互结说，为气虚不能化水，水饮内停而为痰，阴虚内热炼液为痰；④瘀血说，以上各个学说均可导致血脉瘀滞。其中：阴虚血瘀是导致糖尿病周围神经病变发生的重要中医病机。高怀林等  糖尿病属中医消渴病范畴，糖尿病周围神经病变与消渴病引起的“痹证”、“痿证”相吻合。消渴虽有上中下三消之分，与肺、胃、肾关系密切．但与脾失健运、水津不布均密切相关。糖尿病周围神经病变是在消渴日久、脾运失健、气阴两伤的基础上出现久病人络、络脉瘀阻的病变表现，气阴两虚是糖尿病周围神经病变的主要病理基础。痰瘀阻络是糖尿病周围神经病变的发病 关键。郭慧等  报道络病学说认为，络脉是从经脉支横别出，逐层细分，广泛分布于脏腑组织间的网络系统，按一定的时速和常度，把经脉运行的气血津液输布、弥散、渗灌到脏腑周身，发挥着“行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节”的生理功能。DPN是典型的由脉络病变引起气络病变的病理过程。DPN的发病可以概括为“络虚不荣”和“络脉阻滞”。糖尿病初期脾弱气虚，脾虚无力将水谷精微转化为营养物质，气血亏虚，不荣则痛。气虚无力推行血液则致血瘀；阴虚燥热，津亏液少，不能载血运行，导致瘀血内停；脾虚生痰，痰瘀互结，痰瘀阻络，最终出现肢体疼痛麻木，肌肤失养，肌肉萎缩。瘀血、痰浊等病理产物阻滞，甚则闭塞脉络脉络功能失调，血液不能渗灌濡养气络，气络失养而发为DPN。
    DPN的中医药治疗
1治则治法
    本病由消渴日久，脾失健运，气阴两伤，痰瘀阻络所致。因此，治疗应以“络以通为用”为总的原则，在扶正治本基础上，佐以通络。
2辨证要点
    应辨虚实主次，DPN属本虚标实之证，本虚以气阴两虚为主，渐至阴阳两虚，标实则责之瘀血、痰浊等病理产物，总以脉络不通为主，不通则痛、通则不痛。
3辨脏腑病位
    DPN总属本虚标实，初起气阴两虚，多关乎脾肾，以脾气虚伴肾阴虚为主证，后期可出现肝肾阴虚，甚至脾肾阳虚，应注意结合脏腑病位随证遣药。
4治疗原则
    DPN由消渴日久，脾失健运，气阴两伤，痰瘀阻滞脉络所致，属本虚标实之证，脉络瘀阻始终贯穿病变始终，为发病的关键病理环节，因此治疗时应以“络以通为用”为总的治疗原则，注意通络法及通络药物的运用，在扶正治本的基础上，辅以通络治疗，则可达到瘀去络通痛止的功效  。
5辨证治疗
5．1气阴两虚，络脉瘀阻  症见：肢体麻木疼痛，沉重酸胀，倦怠乏力，动则汗出，口渴多饮，手足心热，舌质红或暗红，苔薄白，脉细弱。证候分析：消渴日久，耗气伤阴，气阴两虚，气虚不能推动血液，阴虚络道涩滞，瘀血阻滞络道，肌肤失于气血濡养，故见肢体麻木疼痛，沉重酸胀，气虚生化乏源，固摄不力，故见倦怠乏力，动则汗出，阴虚津不上承则口渴多饮，阴虚生内热则手足心热，舌质红或暗红，苔薄白，脉细弱也为气阴两虚之证。治宜益气养阴，化瘀通络。自拟周络通加减。组成：黄芪18g，生地黄18g，水蛭6g，当归12g，知母12g，桂枝4g，甘草6g。方中黄芪健脾益气，生地黄养阴生津，辅黄芪以治气阴两虚之本；水蛭化瘀通络，乃叶天士化瘀通络之要药，善除络中之瘀血，知母清热泻火，滋阴润燥，生津止渴；当归养血和血，桂枝通达四肢，温通经脉，助阳化气，引诸药达于四肢而人于络脉而止疼痛；甘草调和诸药。诸药合用，气血双补，调和营卫，温经通络。
5．2肝肾阴虚，脉络瘀阻症候：肢体拘挛，麻木疼痛，痛如针刺、如电灼，昼轻夜重，皮肤粗糙，口干咽燥，腰膝酸软，口干咽燥，五心烦热，耳鸣健忘，舌红少苔，有瘀斑瘀点，脉
弦细或细数。肝主筋，肾主骨，肝肾阴亏，络道涩滞，络脉瘀阻，不通则痛，故见肢体拘挛，麻木疼痛。腰为肾之府，肾阴不足，则腰膝酸软；阴液不足，津不上承则口干咽燥，阴虚生内热则五心烦热，肝肾不足，精气不荣于脑则耳呜健忘。治宜滋补肝肾，通络止痛。知柏地黄汤加减。知母10g，生地黄10g，黄柏10g，当归10g，牡丹皮10g，牛膝12g，山药10g，泽泻12g，山萸肉20g，鸡血藤15g，水蛭6g，赤芍12g。知母、生地黄养阴清热；黄柏、丹皮滋阴降火；山药、山萸肉滋补肝肾；泽泻利湿祛浊；当归、赤芍活血和血；水蛭、鸡血藤化瘀通络：牛膝健腰膝。
5．3脾肾阳虚，寒凝血瘀症见：肢体麻木，发凉怕冷疼痛，得温痛减，遇寒加重，常以下肢为著，每于入夜后明显，常伴神疲乏力，面色咣白，大便溏薄，舌质淡胖，舌色黯淡．脉沉弱。脾肾阳虚，寒从内生，失于温化，寒凝血瘀，阻滞脉络，故见肢体麻木，发凉怕冷疼痛；“血得温则行，得寒则凝”，故得温痛减，遇寒加重；阳虚生内寒，阳虚气也不足故见神疲乏力，面色咣白；大便溏薄，舌质淡胖，舌色黯淡，脉沉弱为阳虚寒凝之象。治宜温补脾肾，化瘀通络。金匮肾气丸加减。熟地黄24g，山药18g，山萸肉12g，茯苓15g，制附子(先煎)6g，黄芪18g，桂枝12g，水蛭6g，赤芍12g，川断12g，牛膝12g，甘草6g。附子、黄芪益气温阳；熟地黄、山药、山萸肉滋补肝肾；茯苓健脾化温；桂枝辛温通络；水蛭化瘀通络；赤芍活血和血；川断、牛膝强壮腰膝；甘草调和诸药。
5．4痰瘀痹阻，脉络瘀塞症见：肢体麻木沉重，酸痛无力，甚则肌肉萎缩，伴形体肥胖，舌质紫暗或有瘀斑，苔白腻，脉滑。痰瘀胶结，混处络中，痹阻脉络，脉络末端渗灌濡养功能受阻，肢体失于血液濡养故见麻木沉重、酸痛无力，甚则肢体失用而见肌肉萎缩。双合汤加减。陈皮lOg，半夏10g，茯苓15g，白芥子10g，僵蚕10g，水蛭6g，桃仁15g，地龙15g。陈皮、半夏、茯苓、白芥子、僵蚕化痰祛湿；水蛭、桃仁化瘀通络；地龙搜风通络止痛。
6中药薰洗方法
    采用中药薰洗方法治疗DPN报道取得满意疗效颇多，蒋庆报道  对80例2型糖尿病病足随机分成对照组和治疗组，治疗组在对照组基础上加用温经活血通脉的中药薰洗足部，处方为：当归、川芎、赤芍、桃仁、丹参、桂枝、艾叶、附片、炙乳香、没药、鸡血藤、透骨草，结果，2组在2型糖尿病足的周围神经病变和自主神经病变的症状和体征缓解上有显著差。徐玉梅  将60例糖尿病患者随机分为2组，患者均保持原来的饮食控制和口服降糖药及胰岛素的用量和用法，治疗组30例加用温经通络薰洗方治疗，组方为：当归、桃仁、红花、川牛膝、威灵仙、桂枝、鸡血藤、花椒、丁香；对照组30例应用维生素B1、B12肌肉注射治疗，结果：治疗组有效率为96．17％，对照组为73．13％，2组比较有显著差异性  。中药复方薰洗，能改善下肢气血的运行，从而对全身气血运行亦能能对糖尿病的治疗本身发挥积极有效的作用，值得临床认真观察研究，这也是中医对DPN的治未病特色的凸现。
7针灸疗法
    曹平  等研究表明针灸对DPN神经传导速度的改善亦优于对照组(运动神经传导速度P<0．00001，感觉神经传导速度P=0．0005或P<0．00001)结论：本系统评价结果说明，较之西药治疗，针灸对糖尿病周围神经病变症状、体征及神经传导速度均有较好疗效。
8运动及饮食疗法
    运动不足是DPN发生的重要环境因素，运动干预对2型糖尿病患者有较好的疗效，运动干预可提高外周组织对血糖的代谢及胰岛素受体的敏感性，改善脂类代谢，有利于有效控制血糖及防治DPN。运动干预后，合理控制饮食、适度规律运动、能有效防治糖尿病，糖尿病患者宜食粗杂粮、玉米、面燕、麦片、大豆及豆制品等低脂低热及纤维素食物为主。研究表明，只有在科学、合理饮食及运动治疗的前提下，在良好控制血糖的基础上对其进行综合性治疗才能在防治DPN上取得满意效果。 
    讨  论
    DPN的发病机制至今尚未完全阐明，公认长期血糖过高是一个重要因素。起病初主要是与高血糖的代谢性神经病有关，其次是血管性病变。但血糖的控制与神经病情并不一致，说明存在其他因素。由于DPN临床表现的多样化，用单因素学说难以圆满解释。目前以多因素相互作用学说占优势。如自由基的形成与氧化应激、多元醇通路的与己糖胺途径的激活等，ROS和RNS产生过多，超出了机体的清除能力，造成了氧化和抗氧化系统失衡；UDPGlcNac高表达，激活特异性B，糖蛋白，特异性B。糖蛋白与糖尿病并发症关系密切。山梨醇、果糖增多和肌醇减少导致神经细胞、轴索和髓鞘发生病理及电生理方面的改变。它们在神经细胞内的积聚过多可引起神经细胞内的渗透压增高，造成水与钠的潴留，致使神经细胞水肿、变性、坏死，并引起神经纤维脱髓鞘和轴索变性，上述学说可能是DPN的重要科学依据。
    中医在DPN的病因病机认为属于本虚标实，正气虚弱，气虚阴虚，肝脾肾虚为本，痰浊阻滞、血瘀阻络为标；气阴两虚是主要的病理基础，脾肾功能的失调是本病发病的关键。治疗应以“络以通为用”为总的原则，在扶正治本基础上，佐以通络。中医药在DPN改善临床症状方面，乃至于阻止DPN进一步恶化，减少截肢率，都有很好的疗效。DPN中西结合治疗具有一定互补优势，中西医结合治疗DPN的研究新方法，值得临床探索研究和高度关注。为DPN临床治疗提供的治疗方法和科学依据。