川崎病对静脉丙种球蛋白非敏感相关因素分析

【摘要】  目的 探讨川崎病(Kawasaki disease，KD)对静脉丙种球蛋白（intravenous gamma globulin，IVGG）非敏感的危险因素及非敏感病例的有效治疗方法。方法 对住院KD患儿的临床资料进行回顾性分析，将初次发病10 d内接受IVGG治疗的85例，按标准分成敏感组与非敏感组，进行组间对比分析。结果 ① IVGG非敏感组ALB较低、在发热5 d之内应用首剂IVGG治疗的比例高；②12例非敏感型KD在接受第2剂IVGG治疗后均退热。结论 ①IVGG在5 d内应用及血清白蛋白的量为首剂IVGG非敏感的独立相关因素；②首剂IVGG非敏感病例给予第2剂IVGG（1 g/kg）退热。

【关键词】  川崎病；丙种球蛋白；治疗

    The analysis of resistant factors of Kawasaki Disease to intravenous gamma globulin

    LI Xiaomei  JIA Xiuhong  ZHU Shuxia  et  al

    Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Binzhou Medical University,Binzhou 256603

    【Abstract】  Objective  To investigate the resistant factors of Kawasaki Disease (KD) to intravenous gamma globulin (IVGG), and the effective therapy for those cases that refractory to initial IVGG. Methods  Totally 85 patients with KD which were treated with IVGG within 10 days were divided into responders and nonresponders and a comparative analysis was made. Results  ① There are more patients which with IVGG treatment on day 4 or earlier or lower serum albumin in the nonresponders than in the responders. ②All the 12 cases refractory to initial IVGG were sensitive to additional IVGG. Conclusions   ① IVGG treatment on day 4 or earlier and serum albumin were independently associated with resistance to highdose IVGG. ②Those refractory to initial IVGG should be treated with additional IVGG.

    【Key words】  Kawasaki disease, gamma globulin, therapy

    川崎病(Kawasaki disease，KD)目前在中国、日本、美国，已取代风湿热成为儿童获得性心血管疾病的主要原因。静脉丙种球蛋白（intravenous gamma globulin，IVGG）非敏感的相关因素及非敏感型KD的治疗是目前研究的热点。我们对85例KD患儿进行了回顾性分析，探讨IVGG非敏感的危险因素及非敏感病例的有效治疗方法。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  2002年6月—2003年12月在我院儿科病房住院KD患儿85例，均符合2002年循证医学川崎病诊断标准［1］，男47例，女38例，男∶女约为1.2∶1。发病年龄4个月～13岁，88%（75/85）在5岁前发病。均在初次发病10 d内接受IVGG治疗，其中对首剂(1 g/kg)IVGG敏感73例，非敏感12例。IVGG非敏感、无反应［2］指：KD患儿在发病10 d内接受大剂量IVGG输注后48 h，患儿体温仍高于38℃；或给药后2～7 d甚至2周内再次发热者。超声心动图（UCG）检查冠脉病变分5个等级，诊断标准［1,3,4］：①正常：冠脉内径～3岁＜2.5 mm，～9岁＜3.0 mm，～14岁＜3.5 mm；②血管壁辉度增强，冠脉内径正常；③冠脉轻度扩张：冠脉内径＜4 mm；④冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA）：冠脉内径≥4 mm；⑤巨大冠状动脉瘤(GCAA)：冠脉内径≥8mm。

    1.2  方法  采用美国ATL公司Ultramark9超声诊断仪（探头2.25 Hz或5 Hz）观测冠脉损害情况；同时监测患儿入院时的血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血小板（PLT）、白细胞（WBC）、血红蛋白（HGB）、血清白蛋白（ALB）。

    1.3  治疗方案  ①确诊病例尽早给予单剂IVGG 1 g/kg治疗，非敏感病例给予第2剂IVGG(1 g/kg)。②ASA 30～50 mg/(kg·d)，热退3 d后逐渐减量，病程4～6周依ESR恢复情况减至2～5 mg/(kg·d)，无冠脉损害者3个月停药；有冠脉损害者，口服至UCG检查冠脉恢复正常。③抗感染、对症支持治疗。

    1.4  统计学方法  应用SPSS 11.5统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（x±s）、中位数±四分位数半间距（M±QD）表示，两组比较采用t检验、MannWhitney U检验。计数资料两组间构成比比较采用Pearson χ2检验。相关因素的多因素分析采用Logistic回归。以P＜0.05作为差异有显著性的标准。

    2  结果

    2.1  IVGG非敏感相关因素分析  85例均在初次发病10 d内应用IVGG，12例（14.1%）对首剂1 g/kg IVGG非敏感。IVGG敏感病例与非敏感病例的特点比较见表1。敏感病例与非敏感病例在性别、年龄、是否典型病例、ESR、CRP、WBC、HGB、PLT及就诊前发热时间方面差异无统计学意义。IVGG非敏感组ALB较低（P=0.005）、在发热5 d之内应用首剂IVGG治疗的比例高，P值均＜0.05，差异具有显著性。

    IVGG非敏感相关因素的Logistic多元回归分析见表2。将ALB的量、首剂IVGG在发热5 d之内/后应用（5 d之内应用=0；5～10 d应用=1）2个因素纳入方程进行分析。两者OR值均＜1，为保护性因素，其95%可信区间均不包含1，有显著统计学意义。

    2.2  非敏感病例的治疗  12例非敏感型KD在接受第2剂IVGG治疗后均退热。非敏感型KD与敏感型KD比较，热程长（P=0.029），但冠状动脉损害的发生率差异无统计学意义，并且12例非敏感病例经治疗后无CAA发生，而敏感组3例发生CAA。表1  IVGG敏感病例与非敏感病例的特点比较因素注：▲ Pearson χ2检验；* t检验；# MannWhitney U检验表2  KD对IVGG非敏感相关因素的Logistic多元回归分析（Enter法）  

　　3  讨论

    KD由日本川崎富作于1967年首次报道50例。该病多见于婴幼儿，主要的危险是心血管并发症，尤其冠状动脉血管炎引起的冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄最为严重，可导致冠状动脉瘤破裂、心肌缺血、心肌梗死、猝死。

    近年来随着大剂量IVGG联合ASA方案的应用，CAA的发病率已明显降低。Brogan等［１］据多项随机对照试验（RCT）研究的Meta分析结果推荐IVGG用法为单剂2 g/kg，优于400 mg/(kg·d)连用5 d疗法。有报道单剂IVGG 1 g/kg与2 g/kg疗效相当，为预防冠脉病变经济而有效的剂量［3,5］。

    持续发热超过14 d是CAA发生的危险因素［6］，因此非敏感病例的退热治疗成为关注的焦点。目前有10%～30%［2，6］的KD对首剂IVGG无反应、非敏感。IVGG治疗KD的主要机制有：抑制淋巴细胞及其增殖功能、抑制自身抗体的产生、抑制单核细胞产生的细胞因子［如白细胞介素1（IL1）、肿瘤坏死因子（TNF）］、促进细胞因子拮抗物质的产生、抑制趋化因子及粘附分子、溶解组织中沉淀的免疫复合物、调节淋巴细胞的整体功能等。KD对IVGG的治疗无反应，可能是由于IVGG的用量不足、代谢亢进、中性粒细胞过多且活性过强、细胞因子显著增加、效应细胞的Fc段未成熟或血管内皮细胞未成熟，导致IVGG不能充分显示上述机制所致［2］。

    KD非敏感的相关因素尚不清楚，目前多数文献报道的非敏感型病例与敏感型相比在年龄、性别、种族及临床特征方面差异无统计学意义；可能的相关因素包括：入院时CRP＞10 mg/dl，血乳酸脱氢酶＞590 U/L，总胆红素增高，贫血(HGB＜100 g/L)，白细胞计数增高，中性粒细胞计数增高(＞75%)，ALB降低，IVGG应用时间早以及初次UCG检查合并心包渗出、心室功能障碍及冠状动脉扩张［5～8］。本研究提示IVGG非敏感型病例与敏感型在性别、年龄、是否典型病例、ESR、CRP、WBC、HGB、PLT及就诊前发热时间方面差异无统计学意义；IVGG在5 d内应用及血清ALB的量为首剂IVGG非敏感的独立相关因素。

    在对本组85例首次发病10 d内应用IVGG治疗病例的分析中，在发病5 d内/后应用IVGG是非敏感的相关因素之一，其OR值0.012＜1，为保护性因素，OR 95%可信区间（0.001，0.190）不包含1，有显著统计学意义，也就是说ALB相同的条件下，发热5～10 d应用IVGG较发热5 d内应用发生非敏感的危险性小。这种现象可能与临床症状较重的病例较容易早确诊，而越早选择IVGG治疗有关。

    Hashino等［9］报道非敏感病例的冠脉损害的发生率高。Han等［6］的研究提示非敏感病例较敏感病例热程长，冠脉扩张的发生率高，但冠脉瘤的发生率不高。本组初发10 d内治疗的12例（14.1%）IVGG非敏感型KD经重复IVGG治疗后均退热，尽管热程较长（P=0.029），但冠状动脉损害的发生率与敏感型无明显差别，并且无CAA发生。原因可能是此部分患儿就诊早，得到了及时的治疗以及重复IVGG治疗对减少冠脉损害起到了重要作用。

    鉴于冠状动脉异常发生率的降低依赖IVGG的剂量［１，３，４，１０，１１］，并且KD发病10 d内应用疗效更可靠；UCG冠脉扩张在发病3 d即可出现［3］；本组12例IVGG非敏感型KD在发热5 d内治疗病例较多，经重复IVGG治疗后均退热，冠脉损害发生率与敏感病例相近，且无CAA发生，未见明显副作用，故我们推荐在确诊KD后尽早给予IVGG（1 g/kg）治疗，首剂IVGG非敏感病例给予第2剂（1 g/kg）。

    本研究提示ALB为IVGG非敏感的保护性因素，OR值0.807，95%CI(0.691，0.941)，也就是说IVGG应用时间不变的条件下，ALB越高，发生非敏感的危险性越小，ALB每增高1 g/L，发生非敏感的危险性降低至增高前的80.7%。与文献［２，５，８］报道一致。KD血清钠、ALB的降低与血管渗透性增加有关，反映血管炎性病变的存在及其程度［１２］，ALB低者血管炎性病变较重，相应的对IVGG非敏感的可能性增加。在第七届国际KD专题会议上有报道，若首剂IVGG剂量偏小，则需重复应用的可能性较大［13］。故我们建议对于ALB较低的KD试用首剂IVGG（2 g/kg）治疗。

    由于本研究样本量有限，在发热5 d内应用IVGG治疗的病例数较少；且因部分化验检查结果（如：心肌酶谱、肝功能等）存在数据缺失，IVGG非敏感的因素分析仅纳入了血管炎的主要指标，而未能对所有可能的影响因素逐一分析，因此，不排除仍有其它因素影响IVGG敏感性的可能。我们将对此进行进一步的研究。

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作者单位：滨州医学院附属医院儿科 滨州市 256603