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【摘要】 观察联合应用贝那普利及吲哒帕胺对高血压大鼠左室重构的作用。方法 40只自发性高血压大鼠(spotaneously hypertensive rat，SHR)随机分成四组(n=10)：空白对照组、吲哒帕胺组、贝那普利组、吲哒帕胺+贝那普利组，以灌胃方式分别给予不同剂量药物。采用鼠尾测压法测定大鼠血压的变化，放射免疫法测定大鼠血管紧张素(AngⅡ)的含量，称量法计算大鼠心脏重量及左室重量与体重比值。结果 贝那普利联合吲哒帕胺组大鼠尾动脉压、AngⅡ、心脏重量及左室重量与体重比值均显著低于其他三组。结论 贝那普利与吲哒帕胺联用能明显降低高血压大鼠心脏重量及左室重量与体重比值，对高血压大鼠病理性左室重构具有改善作用。
【关键词】 贝那普利 吲哒帕胺 高血压 心室重构
The influence of benazepril combined with indapamide on left ventricle reconstruction in spontaneously hypertensive rats
HU Jiayong1 MI Baobin2 JIANG Shuyu3
1 Psychiatric Hospital of Pingyi County，273300;2 Affilitted Hospital of Binzhou Medical University
【Abstract】 Objective To observe the influence of benazepril combined with indapamide on left ventricle reconstruction in spontaneously hypertensive rats(SHR).Methods Forty SHR were divided into four groups，control group,benazepril group, indapamid group，and benazepril + indapamide group. Medicine in varied doses was given to rats by intragastric administration. The blood pressure was measured, the variation of angiotension II was detected by radioimmunoassay(RIA) and the weight of heart, left ventricle and body were measured.Results The blood pressure, concentration of Ang Ⅱ and the weight of left ventricle were lower than those of the control group.Conclusion Benazepril combined with indapamid can significantly reduce the weight of left ventricle and resist the left ventricle reconstruction.
【Key words】 benazepril，indapamide，hypertension，ventricle reconstruction
高血压病是人类健康的主要杀手之一，随着血压长时间的持续升高，局部组织(心、血管等)增多的血管紧张素（AngⅡ）与其他生长因子刺激血管壁、心室肌发生向心性重构，左室重构及心脏损伤与日后心功能衰竭和心源性死亡有直接的关系［1］。本实验以自发性高血压大鼠(spotaneously hypertensive rat， SHR)作为研究对象，观察比较贝那普利和吲哒帕胺单一用药与两者联合应用对大鼠左室心肌重构的改善作用，并探讨其相关机制，旨在为心肌肥厚的预防和治疗提供新的方法和手段。
1 材料与方法
1.1 实验材料
1.1.1 实验动物：40只清洁级雄性SHR(约2.5月龄)，购自中国科学院上海实验动物中心。生产许可证号：SCXK(沪)20030003；使用许可证号： SYXK(沪)20030026。动物饲养于上海交通大学医学院实验动物科学部屏障环境实验室,室温（22±2）℃,每天12 h人工照明,随意摄食和饮水。
1.1.2 药品：①吲哒帕胺(原料粉剂,天津力生制药厂)为白色粉末，不易溶于水，先将其溶于可注射乳化液,临用前用净水稀释；②贝那普利（BHT，商品名洛汀新，购自北京诺华制药有限公司）为白色粉末，易溶于水，临用前以净水稀释。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)放免试剂盒，购自武汉亚法生物技术有限公司，以上试剂配制后4～10℃保存。
1.1.3 仪器:RBP1型大鼠尾压心率测定仪(北京中日友好医院临床医学研究所)，用于测定大鼠尾动脉收缩压和心率。
1.2 实验方法
1.2.1 动物分组：动物在本实验室适应性饲养2周后，于第3周每只SHR行实验前血压测定(3次/d×3 d)，然后随机分成四组(n=10)，即空白对照组、吲哒帕胺组、贝那普利组和吲哒帕胺+贝那普利组。
1.2.2 给药方式和剂量：所有SHR均先测服药前血压值,然后根据大鼠的体质量,按照1 ml/100 g的给药容量等体积灌胃。①空白对照组：净水灌胃。②吲哒帕胺组：按剂量0.5 mg/kg以灌胃方式给药；③贝那普利组：剂量为10 mg/kg以灌胃方式给药；④吲哒帕胺+贝那普利组：给药方式同②，剂量为吲哒帕胺+贝那普利(0.5+10)mg/kg。
1.2.4 取材和测定指标：①测量各组大鼠安静、清醒状态尾动脉收缩压(SBP)，连续测量3次,取均值。②AngⅡ浓度测定:参考文献方法［2］,10%水合氯醛麻醉后经腹主动脉抽血4 ml置于含有抑肽酶的试管中，于4℃离心(3 000 r/min)10 min，取血浆保存于-20℃备用。取冰冻的血浆标本在冷水中快速融化，取样放入冰水浴中。加样按试剂盒程序说明表进行。放射性标记物为125IAngⅡ。③心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定：大鼠处死后，测体重，取出心脏,去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称心脏重量；再去除心房称左室重量,计算左室重量与体重比值。
1.3 统计学方法 用SPSS 11.5软件分析处理。计量资料以x±s表示，组间两两比较采用SNKq检验，P＜0.05为差异有显著性意义。
2 结 果
2.1 SHR体质量和心率的变化 不同剂量用药组SHR的体质量,在开始进行实验后，均有缓慢的增加。与对照组比较，不同剂量用药组的体质量和心率变化均无显著差异(P＞0. 05)。
2.2 各组用药剂量对血压的影响 各组不同剂量用药对SHR血压的影响详见表1。组间两两比较采用SNKq检验，均为P＜0.01。
2.3 给药前后各组大鼠AngⅡ的比较 实验大鼠经不同药物处理后，吲哒帕胺组、贝那普利组AngⅡ水平与对照组比较均有所下降(P＜0.01)，而吲哒帕胺和贝那普利合用组AngⅡ水平明显下降，与正常对照组、吲哒帕胺组及贝那普利组比较，均为P＜0.01(见表1)。
2.4 心室重构的变化 治疗后，心脏重量、左室重、左室重量与体重的比值在吲哒帕胺和贝那普利联合用药组与对照组、吲哒帕胺组比较，有显著差异，均为P＜0.01；左室重/体重四组组间两两比较均有显著差异（P＜0.01）；吲哒帕胺和贝那普利联合用药组与贝那普利组在心脏重量、左室重方面比较无明显差异（P＞0.05）。详见表2。 表1 各组大鼠SBP和AngⅡ的测定结果比较(x±s)组别 nSBP（mm Hg） AgII（ng/L）空白对照组10190.24±4.17108.27±5.46吲哒帕胺组10168.28±3.4992.30±4.38贝那普利组10127.19±4.1375.18±4.68吲哒帕胺+贝那普利组 注：组间两两比较，均有P＜0.01表2 各组大鼠体重、心脏重量、左室重量和左室重量/体重的结果比较注：与对照组比较ΔP＜0.01，与吲哒帕胺组比较 *P＜0.01
3 讨论
高血压病所引起的左室肥厚不再被认为是一种生理性适应性代偿过程，而是作为独立的心血管危险因子，它与心脑血管病的发生率及病死率密切相关［3］，血压升高主要影响左室后负荷，左室必须克服后负荷的阻力而加强收缩，起初是以能量代谢增强为主要代偿机制(即功能代偿)，但随后会出现功能与组织结构的双重代偿，表现为耗能增加的同时，出现心肌细胞的肥大，数量增多，结构重排而使心肌细胞排列紊乱心肌机械负荷过度,通过激活神经内分泌和多种细胞因子的生成,使心肌组织中多条信号调节途径被激活，其结果表现为心脏代偿性肥厚、心肌重构，从而成为导致心力衰竭的关键环节。尽管通过药物干预可将血压控制于正常范围,心肌肥厚仍将不可避免地逐渐进展至慢性心力衰竭。
盐酸贝那普利(商品名洛汀新)，作为血管紧张素转换酶抑制剂是世界卫生组织和中国高血压防治指南共同推荐的抗高血压一线用药，是当前国际上血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种首选药物，是第一个能适用于肝肾功能不全的高血压患者的制剂，有研究显示贝那普利可明显改善患者左室肥厚［4，5］。吲哒帕胺为磺胺类衍生物,其主要作用是抑制肾远曲小管对钠的再吸收而起到利尿的作用，同时还能降低血管平滑肌钙离子内流,从而使血管对各种升压物质的反应性降低达到降压的目的。近年来，临床使用吲哒帕胺为常用降压药物后，对其不良反应时有报道［6～8］，但两者联用对左室重构的影响、降低药物不良反应的研究尚少。
本研究以实验动物（高血压大鼠）为研究对象，观察贝那普利、吲哒帕胺及两者联用对心脏的影响，结果显示贝那普利组及与吲哒帕胺联用组使实验动物血压降低、Ang Ⅱ水平下降，心肌肥厚的病理学改变均明显低于对照组。贝那普利不仅通过抑制AngII的产生而达到良好的降压作用，同时还能有效地作用于血管壁细胞间质的蛋白质,使弹力蛋白/胶原比值增加以及平滑肌细胞减少，血管内膜下增厚的胶原纤维消退，最后达到减轻左室肥厚的效果。本实验结果亦提示吲哒帕胺组对高血压大鼠未见有明显降血压作用，但吲哒帕胺与贝那普利合用在抑制左室重构中有协同作用。但具体机制仍未探明，需要进一步的实验研究，以期为临床用药提供依据。
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作者单位：1 平邑县精神病医院 273300；2 滨州医学院附属医院保健病房；3 平邑县皮肤病防治站