NBUVB治疗银屑病的作用机制和临床应用进展

【关键词】  窄谱中波紫外线;银屑病;免疫反应

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，发病率高,治疗方法繁多，目前为止尚无根治的方法。但近几年发现窄谱中波紫外线(NBUVB)对银屑病的治疗效果较满意，尤其与其他药物联合应用，不仅提高了疗效，还降低了副作用。因此，综述近年来有关NBUVB在银屑病治疗中的作用机制和临床应用。

　　1 NBUVB治疗银屑病的作用机制

　　国外对UVB 波谱的研究表明, 在银屑病的治疗过程中, 290～300 nm 波长的UVB 仅产生皮肤灼伤( 红斑效应和角质形成细胞坏死) , 而无治疗作用, 但311 nm 波长的NBUVB 则可产生最佳治疗效果而不会导致皮肤灼伤[1]。Kircik等[2]通过与其他药物联合NBUVB照射治疗银屑病患者效果显著，国内在利用NBUVB 治疗银屑病也取得了良好的疗效[3，4]。为进一步明确NBUVB治疗银屑病的作用机制，现从NBUVB治疗银屑病的免疫机制、炎症机制及基因机制方面做以下总结。

　　1.1 NBUVB治疗银屑病的免疫机制 对郎格汉斯细胞的抑制作用：朗格汉斯细胞(Langerhans cells，LC) 是皮肤局部重要的抗原递呈细胞。唐玲等[5]通过研究发现在某些趋化因子的作用下由于进入银屑病皮损局部的LC的前体细胞即单核细胞的数量增多,因此皮损局部LC应较正常人增多。Tjioe 等[6]对健康志愿者照射313 nm 的NBUVB,并分别于照射前、后4 h、24 h、48 h 对朗格汉斯细胞(LC) 进行计数,发现LC 数目经NBUVB 照射后大幅下降。同时有研究表明[7]NBUVB 还能诱导T 细胞凋亡,抑制朗格汉斯细胞递呈抗原和自然杀伤(NK)细胞功能,减轻皮肤炎症反应。国外研究[8]表明用NBUVB照射小鼠两周后表皮中郎格汉斯细胞数量密度减少20%，但其形状未见明显变化。而Hamakawa等[9]进一步发现经UVB 照射后的小鼠皮肤中的LC迁移至局部淋巴系统的能力下降,从一定程度上降低了LC细胞的抗原递呈能力。NBUVB 照射对皮肤LC 的影响不仅为LC 数目的变化,更重要的可能是改变了LC表面的分子及结构。

　　1.2 NBUVB控制银屑病的炎症机制

　　1.2.1 对T淋巴细胞的作用：由于银屑病是一种T细胞介导的慢性炎症性疾病,因此最初对其治疗银屑病的机制认为是T细胞的凋亡，国外研究发现银屑病患者表皮浸润性T细胞对于NBUVB介导的细胞凋亡极其敏感[10]，Ozawa等[11]发现NBUVB 对银屑病等炎症性皮肤病具有良好的效果，是诱导T 淋巴细胞凋亡、抑制真皮T 淋巴细胞浸润的结果。从以上可知，UVB对T淋巴细胞的作用在控制银屑病患者炎症的过程中发挥着重要的作用。

　　1.2.2 对细胞因子的影响：银屑病是一种多种细胞因子影响下T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，因此了解NBUVB对细胞因子的作用尤为重要。Piskin等[12]在一项为证实常规NBUVB 治疗(非红斑剂量的反复照射)能否影响慢性斑块状银屑病患者皮损中Th 1 和Th 2 型细胞因子表达的研究中发现，NBUVB 治疗后，皮损中IFNγ和白介素4 (IL4 ) 表达异常。在治疗过程中和治疗后，皮损真皮中CD4+T 淋巴细胞内IFNγ表达比治疗前明显下降，而治疗后细胞内IL4 表达升高;对皮损真皮T淋巴细胞上清液的分析发现，治疗后其IFNγ表达明显下降而IL4 升高，这与细胞内的表现是一致的。因此，作者认为NBUVB 对T淋巴细胞的杀伤作用，一部分是其抑制了存活的真皮T 淋巴细胞表达前炎症细胞因子IFNγ的结果。Waters等[13]研究显示窄谱UVB照射后血液中IL2和IFNγ明显降低,可消除皮损中IL12 mRNA的表达,降低IFNγ mRNA表达的60% ,升高IL4 mRNA表达的40%，达到改善皮损的目的。有研究[14]还发现通过NBUVB的治疗，患者血清中可溶性的肿瘤坏死因子受体浓度降低，其与银屑病患者病情严重程度和面积有着密切的平行关系。国内樊昕等[15]研究发现较高剂量的UVB照射对T细胞表达CCR7有明显的抑制作用, 说明UVB 照射可通过抑制T细胞介导的炎症反应而发挥治疗作用, 为其临床应用提供了一定的实验依据。通过对这些因子实施调控，有助于控制银屑病的炎症反应。

　　1.3 NBUVB治疗银屑病的基因机制 对角质形成细胞的凋亡及影响：角质形成细胞(keratinocyte cell,KC) 是表皮主要细胞,占表皮细胞的80 %以上，是UVB 的主要吸收体。角质形成细胞增殖是银屑病特征之一，众所周知其生长受到角蛋白的基因调控，银屑病的发生时皮损的异常变化与角蛋白表达异常有关，有研究[16]发现NBUVB照射治疗后75%的银屑病患者皮损区角蛋白16免疫组化缺失，而BBUVB照射后皮损区角蛋白16仍呈阳性。说明NBUVB通过改变角蛋白而达到改善角化异常的目的。Aufiero 等[17]用NBUVB照射培养的正常人KC,电子显微镜观察到角质化细胞经NBUVB照射后出现染色质聚集、广泛的胞质空泡化和核膜碎裂，并进一步应用免疫印迹法证实KC 发生的凋亡是经半胱氨酸的天冬氨酸酶3 介导的。Lehmann等[18]通过研究发现，治疗剂量的NBUVB 能促进角质形成细胞骨化三醇的合成。新合成的骨化三醇抑制了表皮的增殖和分化。该结果提示,NBUVB 促进皮肤骨化三醇的合成是NBUVB 治疗银屑病的作用机制之一。国内于波等[19]发现光疗前银屑病患者皮损中cyclin D1、E 表达程度升高,表明cyclin D1、E 参与银屑病角质形成细胞过度增殖过程。光疗后两者表达降低甚至消失,与PASI 评分呈正相关。提示NBUVB 可抑制银屑病患者皮肤角质形成细胞中cyclin D1、E的表达,使CDK无法与相应的cyclin 结合,进而抑制转录因子E2F 的释放,在转录水平抑制角质形成细胞DNA 的合成,使细胞周期停滞于G1 期,从而负性调节细胞周期,抑制角质形成细胞增殖。提示下调表皮角质形成细胞中cyclin D1、E 的表达可能是NBUVB 治疗银屑病的机制之一，对于NBUVB 抑制cyclin 表达的机制,推测可能为NBUVB 作用于cyclin 的DNA 序列引起DNA突变所致,此外NBUVB 对皮肤角质形成细胞分泌细胞因子的影响是否参与了cyclin表达的抑制也需进一步研究。

　　2 NBUVB 治疗银屑病的临床应用

　　为了提高光疗对银屑病的治疗作用和减轻其累积剂量的危害性及其副作用，NBUVB与其他药物联合应用治疗银屑病早已被大家所确认。

　　2.1 NBUVB与维生素D3类似物联合应用 维生素D3类似物与维生素D受体结合，不仅具有抑制人角质形成细胞增殖和诱导其分化的作用，而且具有免疫调节剂的作用[20]。有研究表明银屑病患者在NBUVB治疗后，利用维生素D类似物，可减轻UV的累积剂量，同时能加快皮损的消退速度[21]。卡泊三醇是一种维生素D3类似物，Woo等[21]在一项随机、双盲研究中发现，NBUVB 联合卡泊三醇乳膏外用，相对于单用NBUVB 照射组而言，两组在前8 次和前14 次照射后PASI 评分没有明显差异，联合用药组临床症状缓解较快，UVB 累计剂量较低，能降低因长期紫外线照射使皮肤发生癌变的可能。有研究表明维生素D3类似物在UV的照射后逐渐被消除，但最近的临床试验[22]显示在NBUVB或PVUVA照射后其效应并没有减弱。因此维生素D3类似物与NBUVB联合应用不仅提高了治疗银屑病的效果，而且减轻了UVB对皮肤的损伤作用。

　　2.2 NBUVB与维A酸类联合应用 目前多数学者认为, 阿维A和窄谱UVB或其他药物联合应用,可减少单独用药的剂量及副作用的发生[23]。国内王青等[24研究发现：治疗组口服阿维A胶囊10 mg, 3次/日同时窄谱中波紫外线全身照射, 3次/周;对照组口服阿维A胶囊,疗程均为8周。治疗组有效率90.00% ,对照组有效率64.28% ,两组有效率差异具有统计学意义，阿维A 联合窄谱中波紫外线照射治疗寻常型银屑病疗效好,不良反应少。另外Honigsmann等[25]发现UVA联合UVB照射也可以改善皮损,但皮损消退缓慢;联用阿维A可增加患者对光疗的敏感性,减少光疗的量和治疗时间,对抗PUVA的致癌性。因此可以认为维A酸类药物在与NBUVB联合治疗银屑病的过程中发挥着重要的作用。

　　另外有研究发现NBUVB与恩林、盐等联合应用，既可提高疗效，也可减少光疗的照射剂量。

　　2.3 NBUVB与BBUVB疗效比较 国外学者[17]报道对斑块状银屑病患者每周3 次NB UVB的治疗效果优于BB UVB 的疗效(P<0.01)，且患者易接受。国外通过对健康志愿者检测发现，NBUVB照射的最小红斑剂量比BBUVB要高2.80～4.52 倍而在无毛小鼠中可高达10.80倍[26～28]，国内黎静宜等[29]利用NBUVB和BBUVB对照治疗斑块状银屑病临床研究发现治疗1 周后, NBUVB 组患者的ESI 评分下降(P<0.05) , BBUVB 组患者ESI 评分无明显改善(P>0.05) 。皮损清除率NBUVB 组显著高于BBUVB 组(P<0.05) , 两组治愈率相比差异无统计学意义(P>0.05) ; 治疗2、3、4 周与治疗1 周时相比, NBUVB 组ESI 评分低于BBUVB 组(P<0.05) , 皮损清除率和治愈率高于BBUVB 组(P<0.05)。该临床研究表明 NBUVB 治疗慢性斑块状银屑病疗程短, 治愈率高, 其临床疗效明显优于BBUVB。

　　与PUVA疗效比较：国外有报道[30]将银屑病患者分成两组，一组每周给予3 次NBUVB治疗,另一组每周给予2 次PUVA 治疗，两组的疗效无显著差异，但是PUVA 治疗的不良反应(如红斑、瘙痒、多形性日光疹、口服药物后恶心)较NBUVB 严重，国内报道[31～33]单独利用PUVA有效率为83%～88%，但其副作用较大，近期不良反应为红斑、皮肤干燥、瘙痒、色素沉着等,若超量照射可导致皮肤光毒反应;远期不良反应为UVA累积照射量>1 000 J / cm2 时引起的皮肤光老化、白内障、皮肤鳞状细胞癌、恶性黑素瘤等。国内[29，31，32]报道关于NBUVB治疗银屑病有效率为84%～91%。在中波紫外线治疗银屑病中，尤其311 nm波长的NBUVB则可产生最佳治疗效果而不导致皮肤灼伤,临床疗效好,副作用小。

　　治疗效果理想的311 nm的NBUVB最常见的皮肤损伤：一过性红斑、皮肤瘙痒、疼痛和色素沉着等,剂量过大可有水疱。外用和口服糖皮质激素可有效减轻症状,另外UVB可引起DNA损伤与致癌性，应引起大家的重视。Mathonnet等[34]研究发现在皮肤部位经光疗后，被照射部位皮肤的相关基因如癌基因和抑癌基因发生了明显的突变。但是Weischer等[35]对德国195 例银屑病患者进行观察, 其中126 例患者接受窄谱UVB 治疗, 从1994—2000 年并随诊至2003 年, 并未发现照射窄谱UVB 后导致皮肤癌会增加的确切证据。

　　3 结语

　　NBUVB在临床中已得到广泛的应用，尤其是银屑病的治疗，疗效好且副作用小，已得到大多数患者的肯定，其治疗前景广阔。但是NBUVB治疗银屑病的作用机制尚未完全明确，而且其远期不良反应仍需长期观察。因此为了进一步完善窄谱UVB的治疗作用，需要进一步的研究和探索。

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作者单位：滨州医学院附属医院皮肤科 滨州市 256603