盐酸吡硫醇药理作用与临床应用

   摘要：  论述了盐酸吡硫醇对中枢神经递质和功能，能量代谢、脑血流和免疫功能的影响，并介绍了该药在治疗器质性精神障碍和痴呆、脑卒中、颅脑外伤、风湿性关节炎等临床方面的应用效果。

    关键词：盐酸吡硫醇； 药理分析； 临床应用

    中图分类号：R531－3    文献标识码：A    文章编号：1009-9727（2005）02-394-02

    The pharmaceutical function and clinical application of pyritinol hydrochloride   ZHANG Jian (Mingke Medical technological Research Center of Zhuhai District, Guangzhou 510000, Guangdong, PR. China)

    Abstract:  The impacts of pyritinol hydrochloride on the central nervous transmitter and its function, energetic metabolism,  cerebral blood flow and immune function were discussed, and the clinical  application of pyritinol hydrochloride in treatment of organic psychonosema, dementia, craniocerebral trauma, rheumatic arthritis, etc were also introduced in this paper

    Key  words: Pyritinol hydrochloride; Pharmaceutical analysis;  Clinical application

    盐酸吡硫醇又称脑复新，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，增强脑功能，对边缘系统和网状结构亦有刺激作用。临床应用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。现将其药理作用和临床应用情况介绍如下。

    1  药理分析

    1．1  对中枢神经递质和功能的影响

    1．1．1  乙酰胆碱(ACh)  吡硫醇对脑内胆碱能系统有激活作用，但确切的机制仍不清楚。服用吡硫醇后的小鼠大脑皮层和纹状体内ACh浓度明显增加，但对ACh的合成酶—胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性无明显影响。此外，其使一大鼠大脑薄片内ACh的基础释放增加46％，使K+刺激诱发的 ACh释放增加56％，而对胆碱的摄取和ACh的合成无影响。吡硫醇的砒啶衍生物也可使小鼠脑细胞对K+刺激诱发的ACh释放增加，这一作用与胆碱能受体无关，但与这些化合物的脂溶性有关，其作用部分是通过对神经末梢膜的作用［1］。脑内ACh的更新率和神经元的高亲和胆碱摄取(HAChU)呈正相关，而吡硫醇可以使大鼠纹状体神经末梢处的HAChU增高18％(P<0．05)，使小鼠海马处HAChU增加36％。另外，吡硫醇使小鼠大脑皮层内cGMP浓度增加25％～71％，而去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT的代谢产物甲氧基苯乙二醇(MOPEG)、二羟苯乙酸(DOPAC)、高香草酸(HVA)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)和烟酰胺单核苷酸(NUN浓海马、下丘脑、纹状体和大脑皮层处无变化。所以，cGMP的增加不是通过单胺能或吲哚胺能(Indolaminergic)神经元，而很可能是吡硫醇使脑皮层内突触后胆碱能神经元的活动性增强，第二信使cGMP增加［2］。

    1．1．2  γ-氨基丁酸(GABA)  Tursky等［3］发现砒硫醇可抑制体外培养的小鼠脑突触小体上GABA受体与GABA的结合，对大脑皮层、间脑、纹状体、小脑和脊髓均有不同程度的抑制作用，主要是降低GABA与其受体的亲和力，而对结合位点数目的影响较小。GABA与苯二氮鞣类受体的亲和力也受到相似的抑制，这是因为该受体和GABA受体在功能和结构上密切相关。200μmol／L砒硫醇可抑制小鼠脑线粒体中50％的谷氨酸脱羧酶(GAD)活性，它也可能通过抑制GABA的降解酶(琥珀酸半醛脱氢酶)而减少GABA转化为CO2。

    1．1．3  多巴胺(DA)  尽管不清楚吡硫醇是否对正常生理状态下的脑内DA递质的释放产生作用，但在某些病理条件下，它可影响DA的代谢。小鼠缺氧18h后，其尾状核和边缘中脑DA的代谢产物DOPAC是对照组的130％。而小鼠出生后早期缺氧，成年后可出现学习障碍，培养的纹状体薄片在K+刺激下释放DA减少，若缺氧前给予吡硫醇不仅可以预防学习障碍，而且可以使K+诱发的DA释放增加20％［4］。另外，吡硫醇本身不引起大鼠行为异常变化，但是可明显加强 DA受体激动剂阿片吗啡诱发的大鼠定型活动。这些结果提示，吡硫醇对脑内DA功能可能有激活作用［5］。

    1．2  对皮层脑电活动的影响  吡硫醇可减少小鼠苯巴比妥引起的梭形浓(Spmdle)，但不改变网状结构的阈值，它可能不通过网状结构而影响丘脑恢复系统(Thalamusrecruitingsystem)。  Yasahara等发现，吡硫醇对兔脑网状结构的单位放电和皮层的传入诱发电位有易化作用。Schmidt等［6］发现，吡硫醇能抑制戊四氮诱发的大鼠抽搐发作，而且抑制强度随剂量增加而加强。Wetzel研究了吡硫醇对睡眠的影响，发现它可减少大鼠异相睡眠(PS)的频率，延长PS的潜伏期，慢波睡眠时间减少而不眠增多［7］。对人脑的脑电研究发现，吡硫醇可使内嗅区、杏仁核和海马的诱发电位P300振幅明显增大，这可能是吡硫醇激活了Meynem基底核和内侧隔区内胆碱能神经元的结果［8］。另外，吡硫醇本身不仅使脑区的α波增加，而且可抑制低氧引起的δ和θ等慢波的增加和α快波的减少［9］。

    1．3  对脑血流量及能量代谢的影响  70年代就发现吡硫醇对脑血流量、葡萄糖代谢等有影响，将其视为脑细胞糖代谢促进剂。给狒狒椎管内注射吡硫醇可使脑血流量增加40％～44％，脑耗氧量增加24％～26％，而颈内动脉注射均无变化，这一作用可能是由于吡硫醇刺激了脑干网状结构中的中枢性血管扩张神经元的活动。吡硫醇可使患有脑器质性障碍的病人葡萄糖的摄取量明显增加，而乳酸含量无改变。缺血性中风病人服用吡硫醇后，脑缺血区灰质和白质血流量分别增加12．3％和4．4％(P<0．05)。体外实验中吡硫醇可捉高神经节细胞内6—磷酸葡萄糖脱氢酶的活性，但可降低磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶等的活性，对后三者的抑制作用可能是吡硫醇的直接毒性作用。Gremer等［2］发现，吡硫醇可使小鼠纹状体、大脑皮层、下丘脑和小脑等处的葡萄糖利用率增加15％(P<0．05)，血液中ATP含量增加8％～20％。值得一提的是，woelk在研究吡硫醇对磷脂的生物合成影响时发现，它可促使32p掺人磷脂酰胆碱，并促使磷脂酰丝氨酸进入神经细胞。马琪林等研究了吡硫醇对沙土鼠脑缺血和再灌注能量代谢的影响［12］：用沙土鼠制成缺血及再灌注模型，观察到在缺血50min时脑能量代谢明显障碍，脑匀浆中ATP和葡萄糖含量均显著降低，分别比对照降低78%和77％，而乳酸含量比对照增加3倍多，进一步证实脑缺血缺氧时，ATP等高能磷酸贮库耗竭，葡萄糖从有氧代谢转变成以乳酸为最终代谢产物的无氧酸解，引起组织酸中毒。再灌注30min时有所改善，但仍未恢复至正常水平，而ATP含量明显高于缺血前水平，乳酸虽仍高，但比缺血期已明显下降，说明此时脑的能量代谢加强，以有氧代谢为主，葡萄糖的利用度增加使ATP升高，乳酸下降，葡萄糖因增加了利用率而维持于低水平状态。再灌注120min时升高ATP恢复至缺血前水平，乳酸再度升高同时伴有葡萄糖明显升高，说明此时脑能量代谢受到抑制，葡萄糖的利用率下降，发生了继发性能量代谢恶化。吡硫醇可明显改善缺血 50min时的能量代谢，明显增加缺血50min时ATP水平和葡萄糖含量，减少乳酸的生成量，说明吡硫醇能增加脑组织对缺血的耐受性。吡硫醇抑制Na+-K+-ATP酶活性，激活脑内胆碱能系统，增加脑部血流量和葡萄糖利用率，从而纠正再灌注120min时的迟发性能量代谢恶化，增加ATP含量，减少乳酸的水平［13］。

    1．4  对免疫功能的影响  毗硫醇可使大鼠脾脏中T淋巴细胞与Con A的反应率增加238％，而患关节炎的大鼠则可增加1 969％。吡硫醇也可减少小鼠脾脏B淋巴细胞的数量，刺激肝脏枯否氏细胞，可能通过巨噬细胞发挥免疫促进作用。近来发现，吡硫醇可改善风湿病样结节内免疫功能的紊乱状态。

    1．5  缓和有害因素对机体的损害作用  Hillbom等使大鼠对乙醇产生依赖，停用后产生戒断症状(对声音敏感和痛觉迟钝等)，若同时服用吡硫醇可缓解这些症状。它不仅能减轻大鼠在出生前以及出生后早期因给予低热量和低蛋白饮食出现的攻击性和刻板性行为以及学习障碍，而且还能改善正常喂养大鼠的学习和记忆能力［10］。雌鼠怀孕后给予环磷酰胺可使多数胎鼠畸形，但若在用环磷酰胺之前给予吡硫醇可使突眼等畸形减少60％以上。吡硫醇也可预防羟自由基引起的小牛血清蛋白沉淀和大鼠脑细胞蛋白不溶解性，但对自由基引起的脂质过氧化无明显影响［11］。另外，它可抑制氰化钠对培养的鸡胚脑神经细胞的损害作用，增加这些细胞的ATP水平和蛋白质含量。

    1．6  药代动力学  静脉注射8～40min(口服2～4h)，血中浓度达高峰，在中枢神经系统内维持1～6h，并在体内完全代谢，从尿中可分离出各种代谢产物。

    1．7  毒性与一般  安全性动物实验有引起第二代动物唇裂的倾向。动物实验表明，注射用盐酸吡硫醇无刺激性、无过敏性反应，也无溶血现象，应用较为安全。

    2  临床应用研究

    盐酸吡硫醇自1961年Merck公司申请专利后,临床疗效及用药安全性已得到了社会及医药界的公认，主要用于颅外伤、精神障碍和痴呆、脑卒中、脑动脉硬化症或脑血管意外所致的记忆和思维功能减退的治疗。

    2．1  对器质性精神障碍和痴呆的治疗  Glatzel治疗了317例脑器质性精神障碍病人，结果40%较好，30％有效。Herrmann等［14］在一项对中、重度慢性脑综合征的老年病人随机分组双盲对照的研究中，用心理测验和精神评定量表评价，发现病人临床症状学和实际行为尤其是社会行为获得明显改善。吡硫醇不仅能使阿尔茨海默氏痴呆病人在精神活跃状态下脑局部血流量增高趋于正常化，而且能明显改善病人的认知功能［15］。

    2．2  对颅脑外伤的治疗  Kitamura等治疗了207例脑外伤后遗症病人，发现病人的临床体征和精神神经症状获得有意义的改善。砒硫醇能降低外伤性昏迷病人的死亡率，促使复苏，加快异常EEG节律的消失。第二军医大学附属长征医院1984～1991年对21例迁延性昏迷病人采用吡硫醇(脑复新)静脉注射液配合其它康复治疗和护理措施，取得较满意的效果［16］。

    2．3  对脑卒中的治疗  如前所述，吡硫醇改善脑血流量，尤其能增加缺血区血流量，且能促进意识水平的复苏，因此用于缺血性中风病人是有益的。双盲对照研究了吡硫醇对各种脑血管障碍的治疗效果，发现它确能改善症状，缩短病程，减少后遗症的发生率。

    2．4  对风湿性关节炎的治疗  吡硫醇和金诺芬的有效性及耐受性通过多中心的、双盲临床研究进行了对比。风湿性关节炎患者接受600mg／d的吡硫醇或6mg/d的金诺芬治疗1年，结果下列至少四项得到了明确的改善：关键指数、关节肿胀指数、疼痛评分表及总体好转、功能指数、晨僵、血沉(ESR)。吡硫醇组139人中有61人(44％)因不良反应或无效而脱落，金诺芬组142人中有44人(31％)脱落。治疗 1年后，吡硫醇组有效性参数比金诺芬组改善更好，总体好转具有显著性差异(P＜0．05)，ESR(P＜0．05)及血色素(P＜0．01)。治疗意向性分析(Intention-to-treatment analvsis)支持此结果(P＜0．05)。不良反应(AE)发生率吡硫醇为64％，金诺芬为58％：主要AE有粘膜皮肤症状(吡硫醇36％、金诺芬23％)及胃肠道不适(吡硫醇30％、金诺芬37％)。妊娠蛋白尿、肝和血异常单一项在两组中均有注意到［17］。

    2．5  其它适应症  目前盐酸吡硫醇亦应用于抗自由基、解毒等方面的研究。

    2．6  不良反应  大量临床实践证明，盐酸吡硫醇安全性极高，无严重毒副作用，几乎未发现有其它的不良反应，偶可引起皮疹、恶心、眩晕、头痛等，停药后即可恢复。动物实验有引起第二代动物唇裂的倾向，孕妇及哺乳期妇女慎用。用于治疗风湿性关节炎时，需遵医嘱，并在医生监护下使用。

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 作者单位：广州市海珠区明科医药技术研究中心，广东 广州  510000