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In vitro comparison of activity of imipenem/cilastatin and meropenem ZHANG Xiao-mei,HOU Bai-chun,JU Fu-juan,et al (1Department of Laboratory of Beihua University Affiliated Hospital,Jilin 132011,Jilin,PRChina)
摘要：目的 评价美罗培南与亚胺培南治疗细菌性感染的疗效，为临床用药提供科学依据。 方法 琼脂扩散法进行药敏试验。 结果 两种碳青霉烯类抗生素对肠杆菌科有高度抗菌活性，对铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦有良好抗菌作用，美罗培南略强于亚胺培南。 结论 碳青霉烯类抗生素是治疗多重耐药菌所致院内感染的高效抗菌药物。
关键词： 美罗培南；亚胺培南；体外抗菌活性
中图分类号：R9781 文献标识码：B 文章编号：1009-9727（2005）02-327-02
碳青烯类抗生素为β-内酰胺类抗生素，对绝大多数致病菌具有较强抗菌活性，其中亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin,IMP)在临床已广泛应用多年，近年来又有新的碳青霉烯类抗生素美罗培南(Meropenem,MEM)应用于临床。现测定这两种碳青霉烯类抗生素对临床分离菌株的药敏，以评价其细菌学疗效，为临床用药提供依据。
1 材料与方法
11 细菌 测试菌为2002年1月～2003年12月在临床搜集的菌株309株，其中铜绿假单胞菌78株，鲍曼不动杆菌32株，大肠埃希菌85株，克雷伯菌属80株及阴沟肠杆菌34株。来源包括痰、咽拭子、伤口拭子、尿、分泌物及胸、腹水。
12 方法
121 药敏试验 采用纸片扩散法进行药敏实验，纸片及M-H琼脂均为美国BD公司产品，选用的药物为亚胺培南/西司他丁(IMP)及美罗培南(MEM)。
122 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)测定 含替卡西林/克拉维酸的药敏纸片(TIM)与头孢他啶(CAZ)、头孢噻肟(CTX)相邻摆放进行纸片扩散法，两纸片之间出现协同现象，提示ESBLs阳性。
2 结果
临床分离的309株病原菌对美罗培南与亚胺培南纸片法药敏结果见表1。
产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌及克雷伯菌的检出率分别为51%及30%。
表1 309株病原菌的药敏结果 (略)
3 讨论
碳青霉烯类抗生素具有广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶的高稳定性，但有易被肾脏的脱氢肽酶(DHp-1)灭活、致体内稳定性降低的特点。因此用于临床的亚胺硫霉素(IPM)须与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(CST)相配合，而美罗培南则是一种新型的碳青烯类抗生素，对人脱氢肽酶非常稳定，可单剂应用于临床，具备了广谱抗菌活性和β-内酰胺酶高稳定性［1］。与亚胺培南相比，美罗培南在其结构的C1位有一甲基不易被脱氢肽酶水解，在结构的C2位接有一个二甲基氨甲酰基吡咯烷硫链，可增强抗革兰阴性菌活性，成为碳青烯类中一个新品种。
碳青霉烯类抗生素抗菌作用强，该类药物对肠杆菌科、不动杆菌属、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌具有良好的抗菌作用。由表1中可以看出美罗培南与亚胺培南对肠杆菌科细菌体外抗菌活性高，敏感率在95%以上，对不动杆菌亦有良好作用，敏感率在90%以上。近年来一些院内感染流行株如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素、其它β-内酰胺类抗生素敏感性下降，有报道310%的阴沟肠杆菌和284%的弗氏柠檬酸杆菌因产生BUSH分类1型酶、71%肺炎克雷伯菌因产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)而对头孢他啶耐药，但碳青霉烯类抗生素仍保持了高度抗菌活性［2］。碳青霉烯类抗生素是多重耐药菌所致院内感染、免疫缺陷患者感染的选用药物。本组实验中，大肠埃希菌及克雷伯菌属产ESBLs的比率分别为51%及30%，这些细菌对美罗培南与亚胺培南的敏感率均为95%以上，由此可见碳青霉烯类抗生素对产ESBLs的细菌仍保持了良好的活性。
美罗培南对铜绿假单胞菌显示良好抗菌作用，敏感率844%；亚胺培南对铜绿假单胞菌抗菌作用逊于美罗培南，为715%。铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药的主要原因为外膜通透性的改变尤其是D2蛋白的缺失［3］。β-内酰胺类抗生素对革兰阴性菌的作用靶位为内膜上的青霉素结合蛋白。因此药物要到达其靶位，必须首先通过外膜即通过由外膜蛋白形成的通道进入周浆间隙。铜绿假单胞菌外膜对β-内酰胺类药物的通透性一般是大肠埃希菌的1/100～1/500，后者约有105个孔蛋白通道开放。近年来发现铜绿假单胞菌的许多外膜蛋白具孔道活性如C、D、E、F蛋白，而D族又分为D1和D2蛋白，这些蛋白形成的孔道有的为特异性，有的为非特异性。研究证明铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药主要是由于D2蛋白减少所致。
某些药物如水杨酸和环丙沙星等可诱导铜绿假单胞菌产生对碳青霉烯类的耐药性。亚胺培南对铜绿假单胞菌的最低抑制浓度(MIC)在水杨酸存在的增加，而美罗培南的MIC无变化。水杨酸可抑制铜绿假单胞菌外膜D2蛋白的合成，而对其他外膜蛋白无影响。这些结果表明，水杨酸通过抑制外膜D2蛋白的合成来降低碳青霉烯类抗铜绿假单胞菌的活性，但水杨酸对美罗培南的影响比其他碳青霉烯类小，可能是美罗培南可通过其他尚未确认的外膜通道进入周浆间隙，即美罗培南通过两处途径通过外膜，任何一种途径缺失，美罗培南仍对其有活性，因此铜绿假单胞菌对美罗培南的耐药性远低于亚胺培南，本实验结果证实了这一点。无论美罗培南还是亚胺培南都是极强的抗菌药，事实上碳青霉烯类不易形成耐药株，但铜绿假单胞菌除外。美罗培南与亚胺培南还是有差别的，由于美罗培南化学结构的改变，该药较亚胺培南发生抽搐等严重中枢神经系统不良反应明显减少，抽搐的发生率美罗培南为008%，亚胺培南为028%，美罗培南与头孢素类(005%)相仿［4］。而在有中枢神经系统疾患者应用亚胺培南时则抽搐发生率增高至113%～321%，用于治疗小儿化脑时发生抽搐者占48%，而美罗培南用于化脑的治疗时抽搐未见增多。由于上述安全性的原因，与亚胺培南不同，化脑的治疗也列为美罗培南的适应症。鉴于美罗培南的抗菌作用特点及其良好的安全性，该药宜用于①由多重耐药需氧革兰阴性杆菌所致重症感染。②需氧革兰阴性菌与厌氧菌混合感染的重症患者。③年龄≥3个月的小儿化脑，产ESBLs革兰阴性杆菌所致脑膜炎在累积临床经验中，美罗培南等碳青霉烯类抗生素不宜作为一线用药，以延长该类药物的使用寿命。
不同的抗生素耐药性出现的危险可能不同。常用的抗假单胞菌药物中，亚胺培南筛选出耐药株的几率最高［5］。在亚胺培南治疗中，耐药铜绿假单胞菌的出现率14%～53%，有时甚至导致治疗失败。因此选择亚胺培南作抗菌治疗时，应预测耐药出现的可能性大小，并恰当地进行药敏试验，及时发现耐药菌的出现。
参考文献：
［1］ 王慧玲，霍丽，王琪，等美罗培南和亚胺培南/西司他丁治疗急性细菌性感染的临床研究［J］中国新药杂志，1999，8(1)：26～28
［2］ 杨帆，张婴元，吴卫红，等三种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌作用［J］中国抗生素杂志，2000，25(2)：120～123
［3］ 吴永乐绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制［J］国外医药抗生素分册，1995，16(5)：349～351
［4］ 张婴元，徐艳，吴菊芳，等美罗培南的临床评价［J］中国抗感染化疗杂志，2001，1(3)：137～141
［5］ 张宇雯，宋诗铎，祁伟，等耐亚胺培南铜绿假单胞菌临床株的耐药谱分析［J］Tianjin Med J,2001,29(8):496～497
作者单位：1北华大学附属医院检验科，吉林 吉林 132011； 2牡丹江市第二人民医院检验科，黑龙江 牡丹江 157011