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摘要:目的 总结以神经系统症状为首发症状的肝豆状核变性（Wilson disease，WD）的临床特点，为提高本病的早期诊断水平提供临床依据。 方法 分析1997年1月至2003年6月收治的以神经系统症状为首发症状的26例WD患者的临床资料。 结果 WD的首发神经系统症状主要包括锥体外系症状、认知功能障碍、智力下降等。所有患者均可见典型K-F环，分别有84.6%、46.2%和56.5%患者出现血清铜蓝蛋白下降、血清铜升高和24h尿铜升高;23.1%和53.8%患者分别有转氨酶升高和尿常规异常;73.7%患者有头颅CT/MRI阳性发现。 结论 对出现不明原因神经系统症状的儿童和青少年患者应注意WD可能性，伴有肝肾功能异常者更应高度怀疑。角膜K-F环，血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜测定均为灵敏度和特异性较高的诊断指标，头颅CT/MRI亦有辅助诊断价值。
关键词:肝豆状核变性;首发症状;神经系统症状;影像学
Clinical study on Wilson's Disease with manifestations of neurologic system as the initial symptoms.
ZHAO Yan-ling，HUANG Jiang-bing.（Zhanjiang Municipal Central Hospital，Zhanjiang524000，Guangdong，P.R.China）
Abstract:Objective To sum up and analyze clinical characteristics of Wilson Disease with neurologic symptoms as the initial symp-tom and provide clinical evidences for early diagnosis of this kind of WD. Methods Clinical data of26Wilson disease patients with neu-rologic symptoms as the initial symptomwere retrospectively analyzed by using SPSS8.0.They were all in patients in Zhanjiang Municipal Center Hospital from Jan.1997to Jun2003. Results Neurologic symptoms of these patients including extrapyramidal symptoms、abnormal cognition、poor intelligence etc.Typical Kayser-Fleischer Ring were found in all patients'hibateral corneas.Blood analysis was observed that the concentration of ceruloplasmin（CP）and24hour urine copper excretion decreased in84.6%and56.5%of the patients，and total serum copper level elevated in46.2%of patients.Abnormal high transaminase level and abnormal routine urine data were observed in23.1%and53.8%of patients.The results of head CT/MRI Showthat pathological changes occurred to73.7%of the patients. Conclu-sion Attention should be paid to the children and dolescents who have unknown neurologic symptoms，espicallywhen these symptoms com-panied with abnormal index of liver function and/or renal function.Kayser-Fleischer Ring、decreased CP and24hour urinecopper or elevat-ed serum copper are all high sensitive and spcific diagnostic criteria for WD.Head CT and MRI will be helpful in diagnosis of this disease.
Key words:Wilson's Disease;Initial symptom;Neurologic symptom;Imageology
肝豆状核变性（Wilson's disease，WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，患者因体内铜异常沉积而出现一系列临床症状。早期诊断是影响该病预后的关键因素。WD的首发症状表现多样，临床上易造成漏诊或误诊。为进一步总结WD的临床特点，现将1997年1月至2003年6月间收治的WD患者临床资料综合分析如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料 1997年1月～2003年6月在湛江市中心人民医院住院治疗，以神经系统症状为首发症状，根据WD的临床诊断标准 ［1］ 确诊的WD的患者26例。其中男13例，女13例。年龄9～18岁，平均年龄14.4岁。3例有阳性家族史。
1.2 临床表现 首发症状表现为锥体外系症状者24例（肢体震颤21例，肌强直17例，构音障碍或饮水呛咳17例，肢体不自主运动9例，流涎5例），精神症状13例（认知功能障碍10例，智力减退、学习成绩下降8例，性格改变3例），四肢乏力6例，发作性头晕1例，生长发育迟缓1例。
1.3 眼科检查 所有患者均由眼科医生在裂隙灯下检查有无角膜K-F环。
1.4 实验室检查 入院后按临床常规方法抽取血液标本送检血清铜蓝蛋白、血铜、血常规及肝功能。留取尿液标本行尿常规检查及24h尿铜测定。
1.5 影象学检查 19例患者行头颅CT或和MRI检查。1.6 统计学分析 SPSS8.0软件包对相关数据进行统计学分析。
2 结果
2.1 眼科检查 26例均可于裂隙灯下观察到典型角膜K-F环。
2.2 实验室检查 22例（84.6%）血清铜蓝蛋白下降，12例（46.2%）血铜升高，14例（53.8%）有不同程度的尿常规异常（蛋白尿、血尿及管型），11例谷丙转氨酶升高（42.3%），5例贫血（19.2%，其中1例为溶血性贫血），2例胆红素升高:23例行24h尿铜测定，13例（56.5%）升高。
2.3 影像学检查 14例（73.7%）头颅CT或MRl异常，主要表现为基底节、丘脑区对称形低密度灶，其中2例人脑、脑干萎缩，脑室扩大。
3 讨论
WD是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，各国发病率报道不一，一般在1/10万～1/20万，我国约为10.47/10万 ［1，2］ 。WD患者由于肠道铜吸收过多、胆道排铜减少等病因导致铜沉积于体内肝、脑、肾、角膜等处，引发多种临床症状，是少数几种可治疗且治疗效果较好的遗传性代谢疾病之—，其疗效与开始治疗的时间密切相关，越早治疗效果越好 ［1，4］ 。尽早确诊是及时指导正确治疗的关键，因此，早期诊断是影响本病预后的重要因素之一。WD最常见的首发症状为肝脏损害，以神经系统症状为首发症状者亦不少见，尤其是10岁以后起病者。WD患者的神经系统症状表现多样，常与其他神经系统疾病或精神疾病混浠，易造成漏诊和误诊，延误治疗时机。
铜在脑组织内沉积的最常见部位为壳核，其次为苍白球、尾状核、丘脑、红核、小脑、人脑皮层、桥脑等处，故WD神经系统症状多以椎体外系症状为主 ［4］ 。本组病例统计发现92.3%患者的神经系统首发症状中包括锥体外系症状，最常见的为震颤，其次为肌强直、构音障碍或饮水呛咳，也可有不自主运动、唾液腺分泌增多。WD患者精神症状亦不少见，本组中50%患者的首发症状中有精神症状，以认知功能障碍为主，还可有智力水平下降、情感异常、性格改变等。其余神经系统首发症状还包括发作性头晕、肢体无力、发育迟缓。因此如果临床患者，尤其是儿童和青少年患者出现不明原因上述症状时，应注意WD的可能性。本组研究还发现，53.8%患者尿常规异常，42.3%患者肝酶异常，提示以神经系统症状为首发的WD患者在尚未出现肝肾功能损害的临床表现前，已可有肝肾功能的检验指标异常。因此，年青患者有锥体外系症状、精神异常等神经系统症状合并肝肾功能检验指标异常时，更应高度怀疑有无WD的可能。 既往研究认为铜在脑组织内蓄积到一定程度时，必定在角膜上也有沉积，因此以神经系统表现为主的WD患者多数可有角膜Kayser-Fleischer环（K-F环） ［4，5］ 。本组病例所有患者均可见典型角膜K-F环，可见角膜K-F环在疾病早期出现的比例极高;因此可作为以神经系统症状为首发症状的WD患者的灵敏度和特异性均较高的早期诊断指标。血清铜蓝蛋白下降（84.6%）、血铜升高（46.2%）、24h尿铜升高（56.5%）者所占比例也较高，这三项试验室指标亦可作为早期诊断指标。应注意部分患者并未出现上述指标异常，尤其是血清铜水平升高患者在所有患者中所占比例较少，而血清铜蓝蛋白升高者则占较高比例，这可能与铜在体内的蓄积过程相关。因此早期可疑患者如无上述三项指标异常亦不可排除WD可能。相对而言，血消铜蓝蛋白升高在疾病早期出现的可能性较大，是灵敏度较高的早期诊断指标;而血清铜升高出现所需的时间则可能较长，灵敏度较低。
本研究中有73.7%患者发现阳性头颅CT/MRI改变，以基底节病变为主，符合体内铜在脑组织内的常见沉积部位。既往研究认为WD的神经系统症状，尤其是精神症状与铜在脑内沉积的部位和程度密切相关 ［6］ 。由此组病例研究结果可见以神经系统症状为首发的WD患者在肝、肾等其他器官损害症状出现之前，多数已经出现较明显的神经系统影像学改变。由此可见，头颅CT/MRI亦可作为该类型WD的重要辅助诊断手段。
综上所述，临床上儿童或青少年患者出现不明原因的锥体外系症状、认知功能障碍、智力水平下降等神经系统症状时应注意WD的可能性，对同时伴有肝功功能指标异常者更应高度怀疑。裂隙灯下观察有无角膜K-F环，血清铜蓝蛋白、血铜、24h尿铜测定均为灵敏度和特异性较高的早期诊断指标，头颅CT和MRI亦有重要的辅助诊断价值。
参考文献:
［1］黄如训，梁秀龄，刘焯霖.临床神经病学［M］.北京:人民卫生山版社，1996，359.
［2］Olivarez L，Caggana M，Pass KA，et al.Estimate of the frequency of Wdson.disease in the US caucasion population:a mutation analysis approach［J］.AnnHum Gen，2001，65（2）:459～463.
［3］戴光明，陈成.肝豆状核变性的治疗进展［J］.国外医学·儿科学分册，1997，24（4）:202～205.
［4］刘焯霖，梁秀龄.神经遗传病学［M］.北京:人民卫生出版社，2001，92～90.
［5］Gitlin JD.Wilson diease［J］.Gastroenterology，2003，125（6）:1868～1877.
［6］叶盛，季钗，水泉祥，等.肝豆状核变性什精神症状的临床分析［J］.中华精神科杂忐，2003，36（2）:84.
作者单位:湛江中心人民医院，广东湛江 524000.