肝豆状核变性精神障碍临床研究进展

    肝豆状核变性(hepatolenticuler degeneration．HLD)是一种常染色体隐性遗传病，由Wilson于1912年首次描述，故又称威尔逊病(Wilson disease，WD)，目前认为是由于体内ATP7B基因突变，导致编码的ATP7B蛋白功能异常，引起机体排铜障碍，过量的铜沉积于肝、脑、肾等重要脏器而引起相应组织变性，临床上主要表现为肝损害、锥体外系症状和精神异常等。在大多数欧美国家WD均少见，发病率为(15～30)／100万，杂合子频率稍大于1％。我国虽无大宗资料的流行病学调查报告，但一般认为发病率比西方国家高得多  。本病好发于10～20岁，男性稍多于女性。据文献报道，本病无论是早期，还是进展期，均可出现精神症状，且精神症状表现多种多样，与精神科的常见病类似，极易误诊  。本文就肝豆状核变性的精神障碍综述之。
    肝豆状核变性精神障碍的流行病学
    1912年Wilson首先报道的12例肝豆状核变性中，其中有8例存在明显精神症状。后Akil等发现124例WD患者中有2／3的患者以精神症状为首发症状。而国内最早1959年张源昌  报道指出WD患者很多表现为性格和行为的异常症状。陈芷若  报道92例中77例伴有精神症状。近年来，肝豆状核变性精神障碍逐渐受到重视。蔡永亮等  曾对62例WD患者的焦虑、抑郁症状患病率进行了进一步的临床研究，发现WD患者发生率分别为43．35％和51．61％，明显高于对照组，进一步证实了WD患者的精神障碍有较高的发病率。据统计，WD患者中以精神症状为首发症状的占14％-25％，但本病有精神症状的占到70％～80％   。
    肝豆状核变性精神障碍的临床表现
    WD精神障碍的表现形式多种多样，几乎涵盖了精神科绝大多数的症状。有文献报道WD出现精神症状的类型主要有情感障碍、智能障碍、人格改变、精神运动性兴奋或抑制、妄想和幻觉、痉挛发作、食欲异常亢进等。李舜伟总结了121例肝豆状核变性精神障碍的患者，其中情感障碍最多见，其中尤以强制性哭笑、情感不稳为显，患者不能控制自己的情感，在激动时更加突出，自己虽认识到这是一种病态，但常为不能控制而感到苦恼或羞愧。欣快也很常见，患者虽身患疾病，但整天面带笑容，又谈不出高兴的理由。其次为兴奋、话多、情感高涨、情感压抑、悲伤、低落，甚至绝望自杀等表现。故WD以精神症状为首发者常被误诊。
    肝豆状核变性精神障碍的发病机制
    WD病出现精神障碍的机制非常复杂，可能是由于铜离子在大脑广泛沉积，引起大脑高级中枢严重损害，或全身各重要器官铜中毒的全身性反应等因素影响所致  。Spyndi等   认为WD精神障碍发病机制可能是额叶皮质下脑功能回路的结构变化而导致精神症状发生；Kaladjian L~3 J提出WD精神障碍的发病机制是额叶一边缘系统环路受损所致；喻绪恩等   通过临床观察发现，对于存在精神障碍的WD患者，头颅磁共振往往表现为大脑皮质萎缩或皮质软化灶形成。但也有可能是患者对疾病焦虑、情绪忧郁等主观因素而引起，需要我们进一步研究。
    肝豆状核变性精神障碍的治疗
1病因治疗
    由于本病系铜蓄积于体内所致，故驱铜治疗对减轻病情有帮助。大多数患者经驱铜治疗后神经和精神症状可改善  。青霉胺是目前治疗该病的首选药物。使用青霉胺时，应从小剂量开始，当24h尿铜浓度开始下降时，再缓慢增加青霉胺的剂量。部分患者服用青霉胺后出现发热、皮疹等过敏反应，应立即停药并相应予小剂量激素对症处理；一段时间后再从小剂量用起，逐渐增加剂量(脱敏治疗)  。由于毒副作用小的突出优点，近几年锌剂治疗WD被放在了重要位置。目前，醋酸锌已通过美国FDA认证，可作为成人及儿童WD患者的维持治疗药物  。
2抗精神病药物治疗
    对于WD合并精神障碍的患者，除患者仅有欣快等轻微情感障碍外，单独驱铜治疗是不能使患者精神状态恢复到能够适应工作和平静生活的程度，必须进行适当的抗精神病药物治疗  。因传统的抗精神剂多可引起锥体外系副反应，而脑型WD患者本身就存在运动障碍及姿势异常等锥体外系症状，这样就极有可能会加重其原有的锥体外系症状。在使用抗精神药物治疗时，应选择药源性锥体外系副作用较小的抗精神药物  。推荐使用氯氮平、奥氮平、喹硫平等药物。徐银等  通过研究证实奥氮平对肝豆状核变性精神障碍具有疗效显著、起效快、副反应较小优点，是一种可以推荐使用的较为安全有效的治疗药物。但在使用过程中，应注意减小剂量，注意不良反应。
3心理治疗
    蔡永亮等  曾对住院的83例WD患者进行艾森克个性问卷调查发现，WD患者的掩饰程度粗分显著高于对照组，究其原因为大多患者顾虑较多，而且由于有言语不清、肌张力障碍、震颤等症状造成上学、就业和婚姻等困难，常因不能胜任原工作而受到社会歧视甚至家庭忽视；早期和轻型患者更不愿意让朋友、配偶或工作单位知道病情，以上这些因素均可使WD的掩饰程度增加。患者对疾病知识的缺乏，也常出现焦虑抑郁情绪。因此适当的心理疏导有助于改善患者的精神症状。
    中医研究进展
    中医学中无肝豆状核变性的病名，中医学将本病分别归属于“身摇振”、“强直”、“颤振”、“癫狂”、“黄疸”、“癥瘕积聚”、“臌胀”等病证范畴。其中精神障碍即属于其中“癫病”、“狂病”范畴。在病因病机上，《素问•至真要大论》认为：诸燥狂越，皆属于火。《灵枢•癫狂》有“得之忧饥、大怒、有所大喜”等记载，明确了情志因素致病。在治疗上，《素问•病能论》记载：服以生铁落为饮治疗本病。清朝王清任《医林改错》指出：癫狂……乃气血凝滞脑气，且创制癫狂梦醒汤用以治疗癫狂病。
    癫狂证病变主要在肝胆心脾，由脑失所统而发，临床上应区分癫证与狂证的不同。癫证表现为精神抑郁，沉默痴呆，喃喃自语，治疗当以疏肝理气化痰开窍及清心安神理脾定志。狂证表现为喧扰打骂，狂躁不宁，治疗当以镇心豁痰，清肝泻火，定志开窍为主。故癫狂证在初发病时多属实证，宜清热涤痰，疏肝理气，安神定志，如病情日久不愈，正气渐衰，应根据气血阴阳亏损的不同，予以健脾益气养脑，滋阴养血，活血化瘀等法治之  。
    展  望
    目前由于肝豆状核变性病例的罕少性，研究手段的缺乏和医学伦理的限制，对肝豆状核变性精神障碍的发病机制仍未阐明，期待我们进一步去研究。随着脑功能磁共振，PET等研究方法的开展和中西医研究成果的相互融合，相信在不久的未来，在肝豆状核变性精神心理领域一定会取得令人欣喜的成果。