缓发性自身免疫性糖尿病临床诊断指标的探讨

　　摘要:目的 探讨缓发性自身免疫性糖尿病（LADA）临床特征及临床诊断指标。 方法 对40例缓发性自身免疫性糖尿病、30例1型糖尿病、128例2型糖尿病及100例健康对照者进行身高、体重、血糖、糖化血红蛋白、C肽、血脂、血尿酸等项目检测。 结果 LADA患者多数检测指标介于T1DM与T2DM水平之间，与T1DM及T2DM差异显著（P<0.05）。发病年龄≤40岁、发病时明显三多一少症状、酮症、无慢性并发症、无高血压、BMI<18.5kg/m 2 、FBG≥16.5mmol/L、FC-P<0.30nmol/L、PC-P<0.60nmol/L作为诊断指标，其特异性或阴性预测值较高（90.00%以上）。 结论 在表型方面LADA患者明显有别于DM2患者。发病年龄≤40岁、发病时明显三多一少症状、酮症、无慢性并发症、无高血压、BMI<18.5kg/m 2 、FBG≥16.5mmol/L、FC-P<0.30nmol/L、PC-P<0.60nmol/可作为LADA临床诊断参考指标。   

　　关键词:糖尿病;血糖;胰岛素;C肽

　　Study on the clinicl diagnostic criteria of latent autoimmune diabetes in adults.

　　CHI Lian-xiang，NIE Ben-sui，LIUXi-ang-ping，et al.（Department of Endocrine of Baoan District Hospital，Shenzhen518101，Guangdong，P.R.China）   

　　Abstract:Objective The aim of this study was to clarify the characteristics in clinical and biochemical aspects and to evaluate the clinical diagnostic criteria of latent autoimmune diabetes of adults（LADA）. Methods A total of298subjects consisted of40LADA，30type1diabetes（T1DM），128type2diabets（T2DM）（according to WHO1999diagnostic criteria，except subjects with the positivity of antibodies），respectively，and of100nondiabetic subjects as control group.Body mass index（BMI）was calculated by formula（kg/m2）and serum glucose（BG），lycosylated hemoglobin（HbA1c），C-peptide（C-P），lipid and blood uric acid（UA）levels were detected. Results The age of onset，the levels of BMI，HbA1c，fasting blood glucose（FBG），fasting C-pep-tide（FC-P），postprandial blood glucose（PBG），postprandial C-peptide（PC-P），glucagons（GN），total cholesterol（TCh），high density cholesterol（HDL-c），low density cholesterol（LDL-c），triglyceride（TG）and UA in subjects with LADA were40.28±11.64years，21.73±3.96k/m2，8.72±1.92mmol/L，16.87±6.70mmol/L，23.79±8.77mmol/L，0.50±0.30nmol/L，0.90±0.50nmol/L，84.12±7.31pg/dl，4.79±0.98mmol/L，1.08±0.53mmol/L，3.37±1.03mmol/L，1.89±1.03mmol/L and269.48±76.11umol/L，respectively.The values of above variables in patients with LADA were between patients with T1DM and T2DM（P<0.01）.The age of onset≤40years，overt symptom，ketosis，without chronic complication and hypertension，BMI<18.50kg/m2，FBG≥16.5mmol/L，FC-P<0.30nmol/L，PC-P<0.60nmol/L，as the clinical diagnostic criteria of LADA，have higher specific and positive predictive valve（>90.00%）. Conclusion The features of subjectwith LADAwere different from those of subjectwithT2DM.The age of onset≤40years，overt symptom，ketosis，without chronic complication and hypertension，BMI<18.50kg/m2，FBG≥16.5mmol/L，FC-P<0.30nmol/L，PC-P<0.60nmol/L may be considered as the clinical diagnostic criteria of LADA.  

　　Key words:Diabetes;Blood sugar;Insulin;C peptide      

　　成人缓发性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults，LADA）的早期临床表现貌似2型糖尿病（T2DM），实为1型糖尿病（T1DM）的一个亚型，有别于青少年急性起病的T1DM，起病初期易误诊为T2DM。血清胰岛β细胞自身抗体检测是目前从T2DM中筛查LADA最可靠、最有效的方法。但因其费用昂贵，临床应用颇受限，影响LADA的早期诊断。我们对按世界卫生组织（WHO，1999年）标准诊断的T2DM进行胰岛β细胞自身抗体检测，其抗体阳性者作为LA-DA患者，进行体重、身高、糖脂代谢指标、及C-肽（C-P）等水平测定，发病年龄调查，将患者初次有关指标进行比较，了解LADA早期临床特征，寻找LADA临床诊断指标。

　　1 对象与方法   

　　1.1 研究对象 T1DM和T2DM为深圳宝安人民医院内分泌1999年10月～2003年12月住院及门诊病人。按世界卫生组织（WHO，1999年）诊断及分类标准。T1DM组30例，均为初发典型急性起病，有明显酮症发生趋向的患者。女16例，男14例，发病年龄4～48岁，确诊时间中位数5（0～180）d。2型糖尿病（T2DM）168初诊病例，女78例，男90例，发病年龄17～83岁，确诊时间中位数10（0～1460）d。经胰岛β细胞自身抗体检测，抗体阳性40例，半年内非胰岛素治疗有效，无酮症酸中毒发生趋向，为LADA组。其余抗体阴性128例，为T2DM组。排除继发性糖尿病，妊娠糖尿病。正常对照组100例健康体检者，女46例，男54例，年龄20～65岁，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）正常，排除心、脑、肝、肾等慢性疾病及内分泌疾患，无糖尿病家族史。三组性别构成无差别。   

　　1.2 研究方法 所有受检人员均测量身高、体重，计算体重指数（BMI）。空腹血糖（BG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂总胆固醇（T-Ch）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低高密度脂蛋白（LDL-C）、C肽（C-P）及胰高血糖素（GN）基础水平，15min内进食100g馒头（正常对照组为75g葡萄糖液，5min内饮毕）测试葡萄糖耐量试验（OGTT），2h后采血同法测定BG及C-P。葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶—过氧化物酶法（GOD-POD），HbA1c用胶乳增强免疫比浊法（购于上海申索佑福医学诊断用品有限公司生产胶乳增强免疫比浊法-液体双试剂），TCh、TG、HDL-C及LDL-C均用酶法测定。C肽采用化学发光法。上述所有检测均于采血3h内完成。抗体检测在另文详细叙述。   

　　1.3 统计学处理 采用SPSS统计软件包进行数据处理，采用t和χ 2 检验。检验水准a双=0.05。

　　2 结果   

　　2.1 LADA与T1DM及T2DM各项指标结果见表1。    

　　表1 各组人群各项指标比较（略） 

　　Tabe1 Comparison of various criteria in every group

　　表1显示，三组人群除性别无差别，LADA患者各项指标介于T1DM与T2DM患者之间（P<0.05）。极少数LADA及T2DM患者初次就医因血糖高并酮症或其它原因需短期胰岛素治疗，3月内改换非胰岛素治 疗，血糖控制好，无酮症趋向。   

　　2.2 LADA发病与年龄、症状、BMI、FPG、C-P水平的关系（见表2）。

　　表2 各指标不同水平抗体检出情况及具有单一或一个以上临床指标的诊断价值（略）

　　Table2 Results of antibody level and diagnostic value of criteria

　　表2提示一定发病年龄、BMI、FPG、FCP、PCP水平、以及有无糖尿病症状、慢性并发症、合并高血压等，LADA检出率明显高或低，与T2DM整体人群及/或与之对应组人群差异显著，有明显临床价值（P<0.05）。2.3 LADA临床指标的诊断价值（见表2）。   

　　表2提示诊断灵敏度高的指标，特异性较低。反之特异性高指标敏感性不足。所有指标阳性预测值低，然而阴性预测值较高，尤以年龄≤40岁、糖尿病症状、无慢性并发症、无高血压、BMI<28kg/m 2 有意义。阳性预测值及特异性与所具上述临床指标数多少正相关，阴性预测值及灵敏性与所具临床指标数显示负相关。

　　3 讨论   

　　就目前对DM的知识所及，缓发型自身免疫性糖尿病本质属于T1DM范畴，但表型又有别于经典的T1DM。其发病较缓慢，起病后至少有6个月以上的非胰岛素依赖期，类似T2DM，用口服降糖药能维持正常代谢。然而又有别于T2DM，最终会发展到胰岛素依赖期。临床表型介于T1DM与T2DM之间 ［1～3］ ，早期根据临床表型易与T1DM鉴别，而与T2DM区别困难，主要依靠血清胰岛β细胞自身抗体检测鉴别。虽然抗体检测是免疫性糖尿病诊断的金标准，但因费用昂贵，难以在临床广泛应用。LADA的早期诊断及胰岛素治疗可有效保护胰岛功能，对患者非常重要 ［4］ 。对T2DM中抗体阳性与阴性患者进行表型比较研究，寻找免疫学指标外，其它方便、易行、经济、可靠的临床生化诊断指标显得必要。   

　　潘孝仁等 ［5］ 提出的LADA诊断的要点，临床指标包括:①20～48岁发病，发病时多饮、多尿、多食症状明显，体重下降快，BMI≤25kg/m 2 ;②FBG≥16.5mmol/L;③FCP≤0.4nmol/L，早晨空腹100g馒头餐2h后C-P≤0.8nmol/L。与国外以35岁作为LA-DA诊断的指标相反 ［6］ ，我们研究显示LADA发病年龄范围广，17～73岁，平均发病年龄40.28±11.64岁，35岁以下占40%，在28例35岁以下T2DM组，经抗体检测，确诊LADA16例，占57.14%，52例40岁以下T2DM，确诊LADA28例，占53.85%，116例40岁以上患者，LADA12例，仅占10.34%。40岁作为LADA诊断指标，灵敏度、阳性预测值低，特异性81.25%，阴性预测值高达90%，40岁可考虑为LADA筛查指标之一。有或无糖尿病症状，抗体检出率亦有差异（30.61%vs.14.29%，P=0.0143）。作为诊断指标，阴性预测值85.71%，灵敏性及特异度低，提示糖尿病症状在LADA与T2DM临床表型鉴别中价值有限。本研究T2DM患者BMI（23.86±3.73）kg/m 2 ，LADA患者BMI（21.73±3.96）kg/m 2 ，不支持BMI≤25kg/m 2 为LADA临床指标，按我国标准，偏瘦BMI<18.5kg/m 2 、超重BMI≥24kg/m 2 、肥胖BMI≥28kg/m 2 等指标中，60.00%偏瘦个体（<18.5kg/m 2 ）为LADA患者，19.46%BMI≥18.5kg/m 2 T2DM患者系LADA，有明显差异（P<0.05），特异性高达93.75%，敏感性低（30.00%）。其它水平无差异（P>0.05），肥胖患者LADA阴性预测值高（81.08%）。BMI<18.5kg/m 2 可考虑为LADA诊断指标之一，BMI≥28kg/m 2 患者LADA可能性小，可为LADA排除指标。抗体阳性FBG明显较抗体阴性FBG高（16.87±6.70）vs.（13.49±4.61），P<0.05）。与潘孝仁等提议的空腹血糖≥16.5mmol/L一致，FBG水平≥16.5mmol/L患者抗体阳性率明显高于FBG水平<16.5mmol/L患者（36.54%vs.18.10%，P<0.05）。在FC-P<0.30nmol/L及PC-P<0.60nmol/L水平，既往标准诊断的T2DM患者抗体阳性率明显较既往标准诊断的整体T2DM及FC-P≥0.30nmol/L与PC-P≥0.60nmol/L水平的患者抗体阳 性率高（P<0.05）。PC-P<1.20nmol/L阴性预测值高（88.78%），PC-P≥1.20nmol/L的T2DM患者抗体阳性率极低，明显低于整体T2DM人群。与Bell DS等报道C-P水平高的T2DM患者实为LADA可能性极小 ［7］ 相似。对PC-P≥1.20nmol/L的T2DM患者可不考虑行抗体检测筛查LADA。初诊时是否已发生糖尿病慢性并发症及合并高血压在LADA诊断中亦有一定临床意义，无慢性并发症及高血压的阴性预测值分别达95%和88%。   

　　研究发现，上述9项指标诊断LADA，具备条件愈多，特异性、阳性预测值、阳性似然比愈高，具备6项及以上条件，特异性达98%，具备7项以上条件者，特异性超过99%，阳性预测值达90%以上。具备条件愈少，敏感性、阴性预测值愈高，具备条件少于3项或以下，阴性预测值达95%以上。具备4～5项条件时，阳性预测值、阴性预测值较低。   

　　总之，研究结果显示，LADA患者与T2DM比较，具有低发病年龄、明显糖尿病三多一少症状、低BMI、高FBG、低FC-P及PC-P水平特征、初诊时发生糖尿病慢性并发症及合并高血压可能性小。发病年龄≤40岁、BMI<18.5kg/m 2 、FPG≥16.5mmol/L、FC-P<0.30nmol/L、PC-P<0.60nmol/L、三多一少、无糖尿病慢性并发症及高血压，可作为LADA诊断临床参考指标。对临床表型为T2DM及具备上述9项指标中任意6项以上时，可临床诊断LADA。不足3项时，不考虑LADA，可放弃抗体筛查。具备4～5项条件时，建议进行胰岛β-细胞自身抗体GADA及ICA IA 2 等检测、LADA筛查。总之，对临床表型高度提示LADA及非LADA患者放弃抗体检测，临床表型不典型者，积极进行抗体筛查，既可及早有效发现LADA患者，又可避免资源浪费，节约经费。

　　参考文献:    

　　［1］涂梅，王国松.缓慢进展型1型糖尿病的诊断初探［J］.辽宁实用糖尿病杂志，2003;11（1）:38.   

　　［2］Groop LC.Bottazzo GF，Doniach D.Islet cell antibodies identify latent type I diabetes in-patients aged35-75years at diagnosis［J］.Diabetes1986，35:237～241.   

　　［3］Turner R.Antibodies to islet cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type2diabetes［J］.The Lancet，1997.   

　　［4］Kobayashi T，Nakanishi K，Murase T，et al.Small doses of subcutaneous insulin as a strategy for preventing slowly progressiveβ-cell failure inislet cell antibody-antibody-positive patients with clinical feature of NIDDM［J］.Diabetes，1996;45:622～627.   

　　［5］潘孝仁，杨文英，肖建中，等.成人晚发自身免疫性糖尿病的特点及诊断要点探讨.中华内分泌杂志，1997;36（3）:159～164.   

　　［6］Tuomi T.Groop Lc，Zimmet，et al.Antibodies to glutamic acid decarboxy-lase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease［J］.Diabetes，1993，42:359～362.   

　　［7］Bell DS，Ovalle F.The role of C-peptide levels in screening for latent au-toimmune diabetes in adults［J］.Am J Ther.2004;11（4）:308～311.    

　　基金项目:广东省科技基金项目编号:A2000629;深圳市卫生局科技基金项目编号:200004002

　　作者单位:深圳市宝安区人民医院内分泌科，广东深圳 518101.