重症急性胰腺炎合并肺损伤发病机制的研究进展

　　Advance in the research of pathogenic mechanism of severe acute pancritis complicated with pulmonary injury.

　　ZENG Shi-ping，CAI Du-xiong.

　　（Department of Gastroenterology of Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou570102，Hainan，P.R.China）
    
　　摘要:重症急性胰腺炎合并肺损伤的发病机制复杂，中性粒细胞的活化、巨噬细胞活化、巨噬细胞移动抑制因子、炎症介质与细胞因子、核因子-κB、肝脏枯否细胞、神经肽受体等多种因素在其发病机制中发挥一定的作用，现就近年来有关重症急性胰腺炎合并肺损伤发病机制的研究进展进行综述。
   
　　关键词:重症急性胰腺炎;肺损伤;发病机制

　　重症急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是临床上常见的危重疾病，病情进展迅速，早期容易合并多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS），死亡率高，其中急性肺损伤是常见的并发症，但重症急性胰腺炎合并肺损伤的发病机制尚未完全阐明。近年来，许多学者对重症急性胰腺炎合并肺损伤的发病机制进行了大量的研究，现将近年来的研究进展综述如下。
   
　　1 中性粒细胞的活化与重症急性胰腺炎肺损伤
   
　　SAP时肺损伤的病理改变以大量的白细胞浸润为特征。实验研究发现，运用抗中性粒细胞抗体及抗中性粒细胞血清消耗外周血中中性粒细胞，能明显减轻SAP时肺组织损伤，防止肺损伤的发生，提高生存率，表明SAP时中性粒细胞的活化、聚集在介导肺损伤中起关键作用 ［1，2］ 。
   
　　中性粒细胞如何浸润至肺组织并造成肺组织损伤?研究表明，中性粒细胞与内皮细胞的粘附作用是中性粒细胞移行至肺组织的基础，急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）时肺血管内皮细胞表面粘附分子表达显著增加，内皮细胞表面粘附分子包括细胞间粘附分子1（ICAM-1）、血管粘附分子1（VCAM-1）、P选择素、E选择素等，中性粒细胞表面整合蛋白CD11b/CD18等与血管内皮细胞表面粘附分子结合是中性粒细胞与内皮细胞相互粘附的重要发生机制，也是中性粒细胞游出血管并浸润至肺组织的关键。研究发现，AP时肺组织中ICAM-1、VCAM-1表达显著增加，运用抗细胞间粘附分子1单克隆抗体（anti-I-CAM-1mAb）及抗血管粘附分子1受体抗体（anti-VCAM-1receptor Ab）阻断肺组织中ICAM-1、VCAM-1的表达，能显著减少肺组织中中性粒细胞的浸润，减轻肺组织损伤 ［3～5］ 。Lundberg等 ［6］ 亦发现小鼠AP时肺血管内皮细胞P选择素和E选择素明显升高，并与肺组织中性粒细胞的浸润及肺损伤相关。
   
　　细胞因子、炎症介质、趋化因子等在中性粒细胞浸润至肺组织的过程中亦发挥重要作用。细胞因子、炎症介质能促进内皮细胞产生粘附分子并在细胞表面表达，从而促进中性粒细胞在肺组织中的聚集。Lundberg等 ［7］ 研究发现小鼠胰腺炎时肺血管内皮细胞表面ICAM-1、VCAM-1的高表达与循环中TNF -α显著升高相关，提示AP时TNF-α的大量释放可以促进内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1。Kimura等 ［8］ 发现大鼠SAP时随着细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等的升高，外周血中中性粒细胞数及中性粒细胞内弹性蛋白酶活性显著降低，而肺组织中中性粒细胞的聚集明显增加，表明SAP时细胞因子的大量释放促进中性粒细胞从血管内移行至组织中。趋化因子对中性粒细胞有趋化和活化作用，当中性粒细胞与血管内皮细胞通过粘附分子粘附之后，中性粒细胞向趋化因子浓度高的方向迁移游走，使中性粒细胞在肺内大量聚积。Bhatia等 ［9］ 运用抗中性粒细胞趋化因子抗体（anti-CINC Ab）阻断细胞因子诱导的中性粒细胞化学趋化因子（CINC）（一种C-x-C家族化学趋化因子）的趋化作用，能明显减少AP肺组织中中性粒细胞的浸润，减轻肺组织损伤。表明CINC在中性粒细胞浸润至肺组织过程中亦起重要作用。
   
　　活化的中性粒细胞在肺组织中通过释放各种蛋白分解酶（弹性蛋白酶、组织蛋白酶等）、金属基质蛋白酶（MMP）、磷脂酶A 2 以及各种氧化剂（如超氧阴离子、H 2 O 2 、氧自由基、OH - ）等造成肺组织的损伤，其中弹性蛋白酶可溶解血管壁弹性纤维，破坏血管壁。磷脂类物质在磷脂酶A 2 的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸经过脂加氧和环加氧两条途径催化产生一系列代谢产物如血栓素A 2 （TXA 2 ）、前列腺素（PGI 2 ）和丙二醛等，引起肺循环中微血栓形成、肺血管阻力增加、血管通透性增加，造成肺间质水肿，促发急性肺损伤，肺组织内的磷脂酶A 2 还可直接水解肺泡表面活性物质及肺泡内磷脂成份，从而引起肺不张及肺实质损伤。
   
　　2 巨噬细胞活化、巨噬细胞移动抑制因子与重症急性胰腺炎肺损伤
   
　　巨噬细胞（AMS）的活化在SAP合并肺损伤的发病机制中亦发挥重要的作用。Closa等 ［10］ 发现大鼠急性坏死性胰腺炎（ANP）时肺泡中巨噬细胞活化，巨噬细胞表面一氧化氮（NO）、TNF-α、巨噬细胞炎症蛋白-2（MIP-2）水平明显升高，肺组织中性粒细胞浸润增加。Frossard等 ［11］ 发现诱导小鼠AP12h后肺巨噬细胞表面MIP-2首先显著表达，随后TNF-α，ICAM-1表达亦显著增加，肺微血管渗透性及中性粒细胞浸润增加。上述研究表明SAP时肺巨噬细胞活化，产生大量炎症介质、细胞因子，导致肺组织损伤，同时促进中性粒细胞在肺组织中的浸润，加重肺损伤。
   
　　巨噬细胞移动抑制因子（MIF）能抑制巨噬细胞的移动，促进巨噬细胞在肺组织的浸润并分泌TNF-α、IL-1等细胞因子和炎症介质，从而导致肺损伤。Sakai等 ［12］ 发现大鼠AP时血浆及腹水中MIF迅速升高，而SAP肺组织中MIF显著升高，运用抗巨噬细胞移动抑制因子抗体（anti-MIF Ab）能显著改善大鼠SAP的生存率。Saluja等 ［13］ 认为，MIF在调节胰腺本身病变方面可能作用不大，但对胰腺炎所致的远处器官损伤如肺损伤等发挥重要的作用。
   
　　3 炎症介质、细胞因子与重症急性胰腺炎肺损伤
   
　　目前认为，SAP实质上是一种严重的全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS），SAP时由于胰酶的释放和单核巨噬细胞的激活，过度激活中性粒细胞，并释放大量的炎症介质包括细胞因子，再通过这些炎症介质网络，其效应被级联放大，从而导致包括肺损伤在内的多器官损害。导致肺损伤的炎症介质和细胞因子包括NO、氧自由基（O 2- ）、花生四烯酸代谢产物（血栓素A 2 、白三烯等）、TNF-α、IL-6、IL-1、IL-g、血小板活化因子（PAF）等。
   
　　Leme等 ［14］ 用4%牛黄胆酸胰管内注射制成大鼠ANP模型，发现ANP时肺脏肺泡明显水肿，肺泡显著膨胀或萎缩，肺泡内中性粒细胞浸润增多，给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）、磷脂酶A 2 抑制剂（Crotatoxin、CA）预处理能减轻ANP时肺脏肺泡水肿，减轻肺泡膨胀及萎缩程度，联合运用NAC及CA还能改善ANP时肺脏形态学及呼吸力学上的改变。间接表明氧自由基和磷脂酶A 2 在肺损伤中的作用。程石等 ［15］ 研究发现，大鼠SAP时肺泡巨噬细胞内TNF-αmRNA过度表达，TNF-αmRNA的表达及TNF-α水平与肺损害程度呈正相关，给予TNF-α抗体预处理能明显减轻肺损伤。Osman等 ［16］ 发现给予IL-8单克隆抗体（WS-4）预处理能明显减少兔AP时肺组织中CD11b/CD18阳性中性粒细胞，减轻肺组织损伤，间接表明IL-8在肺损伤中的作用。血小板活化因子（PAF）为磷脂类促炎因子，能促进炎症细胞的聚集和活化，产生化学因子和细胞因子，从而改变微血管的通透性、并能收缩血管、致血小板聚积、血栓形成，导致肺损伤。
   
　　4 核因子-κB与重症急性胰腺炎肺损伤
   
　　NF-κB是kel转录调节蛋白家族成员之一，NF-κB调控多种与炎症有关细胞因子的转录。SAP时NF-κB的过度活化致内皮细胞粘附分子如ICAM-1、VCAM-1、P选择素、E选择素在肺组织中表达增加，促使中性粒细胞在肺组织中积聚，同时促进细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8在肺组织中的大量合成和释放，导致肺损伤。纪龙等 ［17］ 发现SAP时肺组织可见NF-κB活化的中性粒细胞浸润，肺组织中TNF-α、IL-6、ICAM-1mRNA表达增加，肺组织中微血管渗透性增加，给予NF-κB抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷（PDTC）预处理使肺组织NF-κB活化水平降低，TNF-α、IL-6、ICAM-1mRNA表达亦降低，肺微血管渗透性明显改善，肺损伤减轻。

　　5 肝脏在重症急性胰腺炎肺损伤发病中的作用
   
　　Closa等 ［10］ 在诱导大鼠AP模型前事先实施门静脉分流术，发现门静脉分流术能降低AP时肺泡巨噬细胞活化产生NO、TNF-α、MIP-2的水平，减少肺组织中中性粒细胞的浸润，减轻肺损伤，表明肝脏在肺巨噬细胞的活化并导致肺损伤中发挥一定的作用。Gloor等 ［18］ 发现大鼠AP时肝静脉血中细胞因 子TNF-α、IL-6、IL-1、IL-10水平较门静脉高，而外周循环血中细胞因子水平最高，给予肝脏枯否细胞阻断剂氯化钆能明显降低上述细胞因子水平，减少肺组织中中性粒细胞的浸润，减轻肺损伤。表明肝脏枯否细胞产生的细胞因子是AP时细胞因子的重要来源，也是导致肺损伤的重要因素。
   
　　6 其他
   
　　Bhatia等 ［19］ 研究发现在促分泌素诱导的小鼠AP模型胰腺组织中P物质水平升高，胰腺腺泡神经肽受体（NK-1R）表达亦增强，而在NK-IR基因缺失的AP模型肺组织中中性粒细胞的浸润减少，肺微血管通透性降低，提示AP时P物质可通过激NK-1R导致肺损伤。Frossard等 ［20］ 分别对中粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）缺失的小鼠和正常小鼠诱导AP，发现GM-CSF缺失的小鼠肺组织中性粒细胞浸润减少，肺损伤减轻，推测GM-CSF可能通过调节包括MIP-2在内的促炎因子的释放而导致肺损伤。
   
　　综上所述，重症急性胰腺炎肺损伤发病机制复杂，多种因素在其发病机制中发挥一定的作用，但重症急性胰腺炎肺损伤发病机制仍未完全阐明，有待进一步研究阐明。

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