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【摘要】 目的 观察盐酸吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病（T2DM）患者的疗效和安全性。 方法 将单用二甲双胍0.75g/d治疗2个月以上血糖控制欠佳的T2DM患者76例随机分成试验组39例及对照组37例，试验组加用盐酸吡格列酮30mg/d，对照组将二甲双胍剂量加至1.5g/d，连续治疗6个月，观察治疗前后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c），稳态模型胰岛素抵抗（HomaIR）指数， 血脂、体重指数（BMI）的变化。 结果 试验组和对照组治疗后血糖、HbA1c、HomaIR均较治疗前明显下降，血脂代谢得到改善，且有统计学意义。试验组的餐后血糖、HbA1c、HomaIR及血脂改善优于对照组。对照组BMI较治疗前下降，试验组没有明显变化。 结论 吡格列酮30mg/d联合二甲双胍0.75g/d对2型糖尿病患者的糖脂代谢及胰岛素抵抗的改善优于单用二甲双胍1.5g/d。
【关键词】 2型糖尿病 吡格列酮 二甲双胍
Observation on the effect of pioglitazone hydrochloride combined with Metformin on type 2 diabetes.
WANG Qing-kai, WENG Xue-yan.
(Haikou Municipal People’s Hospital, Haikou 570208, Hainan, P. R.China)
Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of pioglitazone combined with metformin in treatment of type 2 diabetic patients. Methods There 76 patients on a stable regimen of metformin 0.75g/day for >or=2 months and with poor glycaemic control were selected and divided randomly into observation group treated with pioglitazone 30mg/day and metformin 0.75g/day orally given for 6 months and control group treated with metformin 1.5g/day for a course of 6 months. The levels of plasma glucose, HbA1c HomaIR, lipid profiles and BMI were determined before and after the treatment in two groups. Results After treatment, the levels of plasma glucose, HbA1c, HomaIR were decreased and the lipid profiles were improved significantly in two group. Meanwhile, 2hPG, HbA1c，HomaIR and lipid profiles in the observation group were improved more better than that in control group, and BMI were decreased in control group without significant differences. Conclusion The effect of pioglitazone with he dose of 30mg/day and metformin 0.75g/day is better than tha of metformin with the dose of 1.5g/day in improvement of metabolism of glucose and lipid and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus.
Key words：Type 2 diabetes mellitus; Pioglitazone; Metformin
胰岛素抵抗是T2DM发病的两个主要发病机制之一，且发生于T2DM的很早期，贯穿于T2DM发病的全过程。二甲双胍和吡格列酮可以从不同途径改善胰岛素抵抗。我们将原单用二甲双胍0.75g/d治疗2个月以上，血糖控制欠佳的T2DM病人随机分成试验组和对照组两组，试验组加用盐酸吡格列酮30mg/d，对照组将二甲双胍剂量加至1.5g/d，连续治疗6个月，并进行临床观察，现报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象 符合WHO1999糖尿病诊断及分型标准的T2DM患者。已进行饮食运动治疗并单用二甲双胍0.75g/d，剂量至少稳定2个月以上。空腹血糖（FPG）大于7.0mmol/L，小于10.0mmol/L，餐后2h血糖（2hPG）大于9.0小于14.0mmol/L，无心、肝、肾功能不全及其它影响糖脂代谢的疾病。入选时共80例并随机分为试验组和对照组各40例。试验组有1例因下肢浮肿，对照组有3例因胃部不适而改用其它治疗方法。试验结束时试验组39例，对照组37例完成观察。
1.2 方法 两组病人都尽量保持相对稳定的饮食和运动量，试验组在继续服用二甲双胍0.75g/d的基础上加用盐酸吡格列酮30mg/d，对照组将二甲双胍加量至1.5g/d，连续治疗6个月。检查治疗前后身高、体重、血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素、C-肽、血脂，计算BMI，用稳态模式计算胰岛素抵抗指数（HomaIR=FPG×FINS/22.5）并取其自然对数值。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。HbA1c测定采用低压液相法，胰岛素和C肽测定用化学发光法，TC及TG测定用氧化酶终点法。HDL-C及LDL-C测定用免疫比浊法。
1.3 统计学处理 资料用SPSS13.0统计软件处理。计算资料用x±s表示，组内治疗前后比较用配对t检验，两组间比较用独立组t检验。
2 结果
2.1 一般资料 共完成观察76例患者。其中试验组39例，男23例，女16例，年龄35～56岁，病程6～30个月；对照组37例，男21例，女16例，年龄34～59岁，病程5～32个月。两组病人入选时的性别、年龄、病程、BMI、血糖、血脂、HbA1c等均无显著差异，具有可比性。
2.2 结果比较 与治疗前相比，治疗后两组病人的FPG、2hPG、HbA1c、HomaIR、TC、LDL-C 均有显著下降；治疗组TG显著下降，HDL-C显著升高；对照组BMI显著下降，且均有统计学意义。治疗组BMI和对照组TG及HDL-C则无明显变化。其中治疗组2hPG、HbA1c、HomaIR及对脂代谢的改善效果优于对照组（P＜0.05），见表1。
表1 两组病人治疗前后血糖、HbA1c、Homa-IR、血脂、BMI的比较（略）
注：*表示组内治疗前后比较,P＜0.05;＃表示组内治疗前后比较,P＜0.01;△表示治疗后组间比较,P＜0.05。
2.3 不良反应 治疗组有2例出现浮肿，其中1例程度较重而停用吡格列酮改用其它方法治疗，1例程度轻微未予处理自行消失；对照组有5例出现胃部不适，恶心，2例经调整服药时间后症状消失，3例因程度较重而改用其它治疗方法，两组病人均未见其它不良反应。
3 讨论
吡格列酮为过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR）γ的高选择性强力激动剂。PPAR是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起重要作用，目前知道存在有PPARα、PPARδ和PPARγ3种亚型［1］。PPARγ主要在胰岛素的靶组织（如脂肪组织，骨骼肌，肝脏）中表达，调控参与脂肪前体细胞分化和葡萄糖及脂代谢相关的多个基因的转录［1,2］。吡格列酮通过激活PPARγ增加靶组织对胰岛素的敏感性［3］，此外还可能抑制肿瘤坏死因子α和瘦素基因的表达而对胰岛素的信号通路有直接作用，从而降低胰岛素抵抗，改善糖代谢［4］。二甲双胍主要通过减少肝糖输出，增强胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的摄取，转运和利用，抑制脂肪分解,降低FFA,增加葡萄糖氧化及肠道对葡萄糖的利用,延缓肠道对葡萄糖的吸收,从而降低胰岛素抵抗改善糖代谢［5］。
吡格列酮和二甲双胍改善糖代谢和胰岛素的敏感性的机制完全不同。本试验结果显示，对原用二甲双胍0.75g/d，而血糖控制欠佳的病人，将二甲双胍增加至1.5g/d连续治疗6个月后，也能使糖脂代谢得到改善，说明二甲双胍的治疗作用与剂量相关，而其降低TC及LDL-C的作用可能与其抑制肠道胆固醇生物合成和储存有关［6］；而维持原二甲双胍0.75g/d剂量不变并加用吡格列酮30mg/d连续治疗6个月后，2hPG、HbA1c、HomaIR、LDL-C的降低更明显，与单用二甲双胍组比较有统计学意义（P＜0.05），同时还降低了TG和升高HDL-C，使糖脂代谢得到更好的改善，这除了二甲双胍作用外,可能更与吡格列酮通过激活PPARγ,调控参与糖脂代谢的一些酶基因的表达,增加靶组织对胰岛素的敏感性,从而改善糖尿病的糖脂代谢有关。实验组治疗前后BMI无明显变化,这可能与二甲双胍减轻体重的作用抵消了吡格列酮增加体重的作用有关。吡格列酮与二甲双胍通过不同途径改善胰岛素抵抗,作用相加,副作用相抵消,是良好的用药选择,国外已有两药的联合制剂，这两药合用是治疗T2DM尤其是改善胰岛素抵抗的良好组合。
【参考文献】
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［5］ Kirpichnikov D, McFarlane SI, Somers JR. Metformin: an update［J］. Ann Intern Med, 2002,137:25～33.
［6］ 廖二元，赵楚生.内分泌学［M］.北京:人民卫生出版社,2001,1467.
作者单位：海口市人民医院内分泌科,海南 海口 570208.