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【摘要】 目的 制备司帕沙星分散片，并对其进行质量控制。 方法 以崩解时间为指标，采用正交设计试验确定最佳处方，并与普通片进行了体外溶出度的比较。 结果 最佳处方在1min内全部崩解，溶出速度远大于普通片，符合分散片的各项质量指标。 结论 司帕沙星分散片工艺简单，质量可控。
【关键词】 司帕沙星 分散片 溶出度 质量控制
Preparation and quality control of Sparfloxacin dispersible taliets.
ZHONG Jing-bo, XING Wei-peng.
(Hainan Provincial People’s Hospital, Haikou 570102, Hainan, P. R. China)
Abstract：Objective To assess the technology in preparation of sparfloxacin dispersible tablets and establish the methods for control its quality. Methods The prescription of sparfloxacin dispersible tablets were optimized in terms of disintegrating time by the orthogonal design test and compared vitro dissolution with common tablet. Results Full disintegration was observed in the dispersible tablets within one minute with a dissolution speed of much faster than that of the common tablet, and the quality of the dispersible tablets met the criterion. Conclusion The technology for preparation of sparfloxacin dispersible tablets is simple and the method of determination is suitable for controling the quality of the product.
Key words：Sparfloxacin; Dispersible tablets; Dissolution; Quality control
司帕沙星(Sparfloxcin, SPFX)系日本大日本制药公司开发的广谱新喹诺酮类合成抗菌药。本品对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的革兰阳性菌和阴性菌及厌氧菌的抗菌活性强，对现有新喹诺酮类作用弱的肺炎球菌，衣原体亦有效。对支原体、军团菌、结核杆菌及非定型抗酸菌等约显示出卓越的抗菌活性。该药于1997年进人中国市场并应用于临床［1］。分散片又称水分散片，是指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。其吸收快，生物利用度高，不良反应小，服用方便，可吞服、咀嚼含吮或水中分散后可与或不与果汁、牛奶同时服用，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。制备工艺可同普通片剂，对生产条件无特殊要求［2］。分散片是近年来国内外发展较为迅速的一种剂型，本文通过正交设计试验，对其处方进行筛选，确定司帕沙星分散片的制备工艺，并对其质量指标进行了初步考察。
1 仪器与试药
日本岛津LC-10A高效液相色谱仪，SPD-10A紫外检测器，单冲型压片机（上海天祥健台制药机械有限公司），ZRS-4药物溶出度测定仪（天津大学无线电厂），UV-1200紫外分光光度计（北京瑞利分析仪器公司），司帕沙星对照品（中国药品生物制品检定所），司帕沙星原料（齐鲁制药有限公司），司帕沙星片（100mg）（成都倍特药业有限公司），微晶纤维素（MCC，淮南山河药用辅料有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30，焦作市开源制药厂），羧甲基淀粉钠（CMS-Na，淮南山河药用辅料有限公司），其他试剂均为分析纯。
2 方法
2.1 处方与工艺 按处方量称取司帕沙星，MCC等量递加混匀，加入5% PVP K30的乙醇溶液作粘合剂，制软材，过40目筛制粒，60℃烘干1h，40目筛整粒2次，加CMS-Na和硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片含司帕沙星100mg。
2.2 处方筛选 通过预试验，以崩解时间为检测指标，确定MCC为填充剂，CMS-Na作为崩解剂，加入5% PVP K30乙醇溶液作黏合剂，崩解剂采用外加法。对司帕沙星分散片制备工艺影响较大的因素（包括填充剂B和崩解剂A的用量、粘合剂的浓度C）进行正交试验，确定最佳处方。实验结果见表1～2。
依极差确定因素主次为：A→C→B，获得司帕沙星分散片的最佳处方为A2B2C2。即羧甲基淀粉钠10%，微晶纤维素40%，聚乙烯吡咯烷酮5%，所制得三批分散片外观光洁、完整，在水中崩解快，符合分散片的各项质量指标。
表1 因素水平表（略）
3 质量控制
3.1 分散均匀度测定 取最佳处方制得的司帕沙星分散片2片，置100ml，(20±1)℃水中，振摇，3min内应全部崩解并能完全通过2号筛［3］。结果显示3批分散片在1min内全部崩解并能完全通过2号筛。
3.2 溶出度测定
3.2.1 标准曲线制备 精密称取司帕沙星对照品30.0mg，用醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）溶解并定容至100ml，分别量取此溶液1.0、1.6、2.0、2.4、3.0ml置100ml量瓶中，精密加入醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）稀释到刻度后，在291nm波长处测定吸收度，将浓度C（μg/ml）对吸收度A作线性回归，得回归方程A=0.0694C-0.0038，γ=0.9999。结果表明司帕沙星在3～9μg/ml 浓度范围内浓度与其吸收度呈良好线性关系。
表2 正交试验结果（略）
3.2.2 回收率试验 分别精密称取司帕沙星30.0、24.0、15.0mg，置100ml量瓶中，按比例加入处方量的辅料，以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置50ml量瓶中，加上述溶出介质稀释至刻度，照紫外-可见分光光度法，在291nm的波长处测定吸光度；另取司帕沙星对照品适量，加上述溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，同法测定，计算结果见表3。
表3 司帕沙星分散片溶出度测定的回收率试验结果（略）
3.2.3 测定方法［4］ 分别取司帕沙星分散片与普通片各6片，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C第一法），以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2，5，10，20，30，45min时，取溶液10ml，滤过，并及时补加溶出介质10ml，精密量取续滤液3ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介质稀释至刻度，在291nm波长处测定吸光度，计算溶出百分率。结果见表4。溶出曲线见图1。
表4 司帕沙星分散片与普通片的溶出度比较（略）
图1 分散片与普通片溶出曲线比较（略）
结果表明，司帕沙星分散片的体外溶出优于其普通片，各参数间具有统计学差异（P＜0.05）。
3.3 含量测定
3.3.1 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐溶液（取磷酸二氢钾6.8g和三乙胺3.0ml，加水溶解并稀释至1 000ml,摇匀）-甲醇（43：57）（用磷酸调pH值至2.5）为流动相；检测波长为298nm。理论板数按司帕沙星峰计算不低于2 500。
3.3.2 标准曲线的制备 取司帕沙星对照品20mg，置100ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；分别取1、1.6、2、2.4、3ml于10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，分别进样20μl，以司帕沙星的峰面积(A)为纵坐标，浓度(C)为横坐标，进行线性回归，得回归方程：A=45032C+3564.2，相关系数γ=0.9999。结果表明，司帕沙星在20～60μg/ml范围内浓度与其峰面积呈良好的线性关系。
3.3.3 精密度试验 取40μg/ml司帕沙星对照品溶液，重复进样6次，测定得峰面积，求得RSD为0.21%，说明本方法精密度良好。
3.3.4 溶液稳定性试验 取40μg/ml司帕沙星对照品溶液，分别于0、4、8、12h进样测定，测定得峰面积，求得RSD为0.21%，说明供试液在12h内稳定。
3.3.5 回收率试验 精密称取辅料和司帕沙星对照品适量，分别按处方量的80%、100%、120%配制模拟样品溶液各3份，按含量测定项下的方法测定含量，以外标法计算回收率。结果见表5，平均回收率为99.71%,RSD为0.52%。
3.3.6 测定方法［4］ 取样品20片，精密称定，研细，混匀，精密称取适量（约相当于司帕沙星50mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，充分振摇，使司帕沙星溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml,置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl 注入液相色谱仪；另取司帕沙星对照品适量，同法测定按外标法以峰面积计算出供试品中C19H22F2N4O3的含量。三批样品的标示百分含量分别为99.55%、99.73%、99.26%。
表5 司帕沙星分散片HPLC法含量测定回收率试验结果（略）
4 讨论
MCC具有较大的比表面积，吸附性好，遇水可迅速崩解形成均匀的粘性混悬液，MCC的用量对崩解时间的影响不大，由于其优良的填充性和崩解性，可用于调节溶出速率。粘合剂PVP具有较高的毛细管活性、较强的水合能力及相对较大的比表面积，因而遇水可迅速吸收大量水分，使片剂内部的膨胀压力超过片剂本身的强度，致药片瞬时崩解［5］；PVP醇溶液浓度越大，可使疏水性颗粒表面亲水性增加、加快崩解，但浓度过高反而影响崩解速率。CMS-Na作为崩解剂，遇水后迅速溶胀，可缩短大多数片剂的崩解时限，实验中发现当用量小于8%时，对片剂崩解的影响作用不明显，用量在10%时，可发挥最佳崩解作用，若大于12%的用量会在水中粘结并在片子表面形成水化膜反而阻止了水分的渗入，延长片剂崩解的速度；CMS-Na外加与内加的MCC与其他性能相似的崩解剂相比，外加时片面光滑，崩解时间短，因此CMS-Na采用外加法。三者合用能显著缩小崩解时间，并改善颗粒流动性，片重差异较小。
实验结果表明，本研究研制的分散片质量可控，崩解时间短，溶出度比普通片高，增大吸收部位的接触面积，促进药物溶解吸收，有助于大大提高药物的生物利用度，且制剂工艺简单，适合工业化大生产。
【参考文献】
［1］ 温小萍.司帕沙星的药理及临床应用［J］.海南医学，2000，11（3）：68～69.
［2］ 李健和，许树梧，唐芳.分散片及其处方设计［J］.The Journal of Pharmaceutical Practice，1998，16（1）：42～44.
［3］ 国家药典委员会.中国药典2005年版二部［M］.北京：化学工业出版社，2005，附录71～72.
［4］ 国家药典委员会.中国药典2005年版二部［M］.北京：化学工业出版社，2005，161～162.
［5］ 姚日生，董岸杰，刘永琼.药用高分子材料［S］.北京：化学工业出版社，2003,112～114.
作者单位：海南省人民医院药学部,海南 海口 570102; 海南凯健制药有限公司，海南 海口 570125.