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【摘要】 目的 观察西洛他唑（Cilostazol CS）对2型糖尿病（T2DM）下肢动脉病变（PAD）的早期干预治疗效果及不良反应。 方法 54例T2DM 合并PAD早期（无伴下肢溃疡发生）患者口服CS治疗3个月，同时严格控制血糖，使糖化血红蛋白（HbA1c）控制在6.5%～7.0%，治疗前后分别检测主观症状及体征、无痛行走距离和最大行走距离、踝肱指数（ABI）、血脂、纤维蛋白原以及血小板聚集率等的变化。 结果 CS治疗后,下肢疼痛明显好转,无痛行走距离和最大行走距离显著增加,ABI指数增加,纤维蛋白原与血小板聚集率降低，总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇降低。 结论 CS通过抑制血小板聚集、扩张血管平滑肌、调解血脂等途径改善糖尿病下肢血管病变患者早期症状，延缓糖尿病足溃疡及坏疽的发生，有较好的安全性，适宜T2DM患者PAD的早期干预治疗。
【关键词】 西洛他唑 2型糖尿病 下肢动脉病变
下肢动脉病变（PAD）是糖尿病常见并发症之一。在2型糖尿病（T2DM）确诊时,8%～10%的患者已有明显的下肢动脉硬化性病变［1］。据北京地区5所医院调查,病程5年以上、年龄大于40岁的T2DM患者中PAD发病率高达90.8%［2］。早期诊断和治疗PAD,可预防糖尿病足坏疽乃至截肢的发生。本研究通过观察T2DM伴PAD早期（无伴下肢溃疡发生）的患者使用西洛他唑（Cilostazol CS）治疗前后主观症状及体征、无痛行走距离和最大行走距离、踝肱指数（ABI）、血脂、纤维蛋白原以及血小板聚集率等的变化，探讨CS对T2DM患者的PAD早期干预治疗的疗效及安全性。
1 对象与方法
1.1 对象 54例患者均符合以下条件：（1）T2DM患者（按1999年WHO糖尿病诊断标准），（2）年龄＜75岁，（3）踝肱动脉指数（Ankle brachial index,ABI）<0.9［3］,伴或不伴有间歇性跛行或下肢静息痛或有下肢溃疡形成倾向；排除标准：（1）合并有严重心、肝、肾及血液系统疾病，（2）糖尿病足溃疡和或坏疽不能行走，（3）进入研究前2个月中服用过抗血小板类药物、调脂药物及其他治疗慢性动脉闭塞症药物。患者中男38例,女16例，年龄36～73岁，平均60.4±7.6岁;病程1.5～39 年，平均（17.8±4.2）年；患者的疾病构成如下:伴冠状动脉粥样硬化性心脏病（包括陈旧性心肌梗死）25例、脑梗死（包括TIA）14例、高血压病39例、高脂血症45例。
1.2 方法
1.2.1 症状体征检测 所有症状体征分为0～4分共5级。间歇跛行:行走≥500m,无疼痛为0分,每缩短100m有疼痛感分别为1,2,3分,静息痛无法进行或行走<100m、疼痛明显者为4分;疼痛感:从无、偶有、经常可耐受、经常不能耐受和持续性疼痛分别为0,1,2,3,4分;麻木感;从无、偶有、经常、经常麻木伴麻痹、经常麻木伴针刺分别为0,1,2,3,4分;下肢溃疡:无溃疡、有溃疡形成倾向（包括皮肤颜色、局部红肿、硬结）、溃疡形成分别为0,2,4分。疗效评价:症状改善>2级为显效,症状缓解2级为良好,症状缓解1级为改善,症状无变化为无效,症状加重为恶化［4］。
1.2.2 应用欧姆龙计步器对患者行走距离计数 观察患者用药前后的无痛行走距离及最大行走距离;应用视觉模拟评分法对患者下肢疼痛进行评分［5］。
1.2.3 ABI测定 由专一的技术熟练的技师操作, 采用日本生产的ES-1000SPM多普勒血流探测仪测定，测定严格按照心血管病和介入放射治疗协会2002年的标准［6］），取足背动脉、胫后动脉的收缩压,除以肱动脉收缩压,正常值应>1.0，双侧ABI中有一侧小于0.9,即入选。
1.2.4 血、尿常规,血糖，肝、肾功能测定 血脂用日本产7070自动生化分析仪测定，糖化血红蛋白（HbA1c）用日本产专用HbA1c高效液相分析仪测定。血小板聚集率测定方法;晨起空腹抽取全血4.5ml,用0.5ml 3.8%枸橼酸钠抗凝;用CHRON-LOG血小板聚集率测定仪（美国）测定ADP 0.5μmol/L和ADP 2.0μmol/L时的最大血小板聚集率。纤维蛋白原测定为双缩脲法,采用722紫外分光光度计。
1.3 治疗方法 采取饮食、运动及降糖药和或胰岛素控制血糖，使HbA1c控制在6.5%～7%，同时给予西洛他唑（浙江大冢制药厂）100mg ，2次/d口服，连续治疗3个月。入组期间凡影响此药疗效评价的药物均被禁用。
1.4 统计学方法 使用SPSS10.0统计程序对数据进行分析处理，结果以x±s表达。使用配对t检验比较治疗前后情况。
2 结果
2.1 行走距离及疼痛评分结果 患者经CS治疗后下肢疼痛明显好转、无痛行走距离、最大行走距离有显著增加,差异达到统计学意义（表1）。主观症状的变化经过西洛他唑治疗3个月后明显改善（见表2）。
2.2 ABI检测结果 治疗前后ABI指数分别为0.81±0.07,1.06±0.15，P值<0.01。
表1 两组治疗前后行走距离、疼痛评分情况比较（略）
表2 西洛他唑治疗前后主观症状的变化（略）
2.3 治疗前后血脂、纤维蛋白原、血小板聚集率变化比较 治疗后总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇降低（P＜0.05），高密度脂蛋白胆固醇改变不明显；纤维蛋白原与血小板聚集率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。全部病例治疗前后的血常规、尿常规和肝、肾功能指标无明显变化。
表3 两组治疗前后血脂、纤维蛋白原、血小板聚集率变化比较（略）
3 讨论
T2DM合并PAD的主要病理改变是动脉粥样硬化,其组织改变与非糖尿病相似,不同之处是其发病早,进展快,病情重,死亡率高,且主要累及下肢远端动脉［7］。最早的改变是血管内皮损伤,随之吞噬细胞活动增强,吞噬大量胆固醇、甘油三酯,沉积于血管壁,形成斑块;同时血小板的粘附、凝集性增强,释放血栓素A2及前列腺素E2（PGE2）,刺激血管中层平滑肌增生。有研究显示，糖尿病足患者血小板数量减少，平均血小板体积（MPV）增大，证实了血小板积极参与了糖尿病足的发展过程［8］。西洛他唑是一种新型合成的抗血小板药物,它的作用主要在于抑制血小板内和血管内的磷酸二酯酶并阻碍 ｃＡＭＰ 降解和转化，导致ｃＡＭＰ 在血管内增多，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效缓解症状和达到治疗目的。本文研究应用西洛他唑治疗后患者下肢疼痛感与麻木感、间歇性跛行、足部局部皮肤等明显好转,无痛行走距离及最大行走距离分别增加了58.0%和53.4%；ABI指数也升高30.9%，与治疗前比较有显著差异，治疗过程中，无1例患者主、客观症状、体征恶化，表明CS能扩张血管平滑肌，降低周围动脉阻力,增加搏动指数,改善周围血管血流量,从而减轻下肢疼痛、增加行走距离，提高患者生活质量。本研究予以CS治疗3个月后总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂水平下降，与YamazzkiY 等［9］报道的“CS降低血清三酰甘油的治疗需延长0.5～1年方可见效”相比起效较早，可能与本治疗过程中糖化血红蛋白控制在正常范围有关。至于糖化血红蛋白是否对CS的降脂作用有影响尚待进一步研究。T2DM伴PAD多发生在老龄患者,男性、吸烟者及文化程度低者多见,多数合并多种器官损害,预后较差。本组患者平均（60.4±7.6）岁，合并冠心病、高血压、脑血管病变者分别高达46.3%、25.9%、72.2%、83.3%。但是，本研究中只有5例患者在治疗第一周内出现短暂不良反应，其中2例患者出现头痛，2例出现头晕，1例出现皮疹。治疗期间未见消化道出血、皮下出血、心衰等副作用，无一例因副作用而中断治疗。 Wilhite 等［10］通过对 21例平均年龄（６５.９±８.４３）岁的PAD患者进行研究，比较与CS、氯吡格雷、阿斯匹林三药对出血时间的影响，结果证实西洛他唑对出血时间的影响相对较小，不会增加出血危险。说明该药物应用于这类患者是安全的，并能长期应用。综上所述，西洛他唑对T2DM合并ＰＡＤ具有早期干预作用，他主要是通过①抑制血小板聚集，防止血栓形成和血管阻塞；②扩张血管平滑肌，增加周围血液循环；③调解血脂等途径改善糖尿病下肢血管病变患者早期症状，延缓糖尿病足溃疡及坏疽的发生，从而提高此类患者的生活质量。本实验进一步表明CA具有较好的安全性，适宜T2DM患者PAD的早期干预治疗。
【参考文献】
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［8］ 曹凤林，郭剑超，王艳萍.糖尿病足患者血小板相关参数的变化及抗血小板聚集治疗［J］.天津医药, ２００６，１２（３４）:856～857.
［9］ Yamazzki Y,Knwamum K,Yasuda H. Inhibitory effect of cilostazol on carotid hypertrophy in DM patients［J］.Yakuri to Chiryo,1994,21（11）:4415.
［10］ Wilhite DB,Comerota AJ,Schmieder FA,et al. Man-aging PAD with multiple platelet inhibitors:the effect of combination therapy on bleeding time［J］.J Vasc Surg,2003,38（4）:710～713.
作者单位：肇庆医学高等专科学校,广东 肇庆 526020; 广州市糖尿病医院,广东 广州 510370.