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【摘要】 目的 应用ROC工作曲线选择慢性肾衰竭（CRF）患者开始血液透析时肾小球滤过率的临界值，探讨其在CRF患者中的应用价值。 方法 回顾分析血液透析中心2001年6月～2006年6月间开始第一次血液透析的所有146例CRF患者资料，同期获得血清C反应蛋白（SCRP）和肾功能检查等实验室数据。采用ROC工作曲线选择最佳临界值。 结果 SCRP浓度和肾功能水平之间呈负的直线相关关系。选择GFR 8.5ml/min时，诊断的灵敏度为88.9%，特异性为89.5%，准确性为88.3%。 结论 慢性肾衰竭患者SCRP水平增高；当肾功能水平下降到一定水平以后会引起SCRP的明显升高，选择GFR 8.5ml/min具有较高的灵敏度、特异性，对制定科学的开始血液透析时的肾功能标准具有重要的临床意义。
【关键词】 慢性肾衰竭；C反应蛋白；肾小球滤过率；ROC工作曲线
Cut-off value of glomerular filtration rate of chronic renal failure patients at the initiation of dialysis chosen by ROC curve.
WU Min，LIU Jun-feng, YANG Liu, et al .
(1. Huangshi Tuberculosis Control Hospital; 2. Huangshi Municipal Second People’s Hospital;Huangshi 435002, Hubei, P.R. China)
Abstract：Objective To study the glomerular filtration rate (GFR) of CRF patients at the initiation of hemodialysis, the cut-off value of GFR was chosen by receiver operating characteristics (ROC) curve. Methods Serum C-reactive protein(SCRP), Creatinine, blood urea nitrogen of laboratory data of all 146 CRF inpatients receiving their first hemodialysis at blood purification center in our hospital from June of 2001 to June of 2006 were obtained retrospectively by reviewing the case records. And the best cut-off level of GFR was based on the receiver operating characteristics (ROC) curve. Results In general, there was inverse linear correlation between SCRP and GFR（r=-0.648, P=0.000）. The cut-off value of GFR was 8.5ml/min. The sensitivity, specificity, accuracy were 88.9%, 89.5%, 88.3%, respectively. Conclusion The level of SCRP increased in patients with chronic renal failure, and increased significantly when residual renal function falls below certain level. The sensitivity, specificity and accuracy are in case GFR 8.5ml/min is taken as the cut-off value and is of important clinical significance for establishing a scientific criterion of commencing hemodialysis timely of residual renal function.
Key words：Chronic renal failure; Serum C-reactive protein; Glomerular filtration rate; Receiver operating characteristics curve
透析时机的正确选择对改善终末期肾衰患者预后有着重要意义。慢性炎症和营养不良是终末期肾衰（ESRD）患者动脉粥样硬化性心血管疾病引发高死亡率的重要原因［1］。炎症标志物C反应蛋白（CRP）作为一种急性时相反应蛋白，与肾功能密切相关［2］，大量的临床研究表明，尿毒症本身可导致炎症反应，引起SCRP水平升高。因而究竟肾功能降到什么水平开始透析，既能节约医疗资源又能降低炎症发生率和患者死亡率缺乏临床数据支持。本文通过SCRP的测定，采用ROC工作曲线选择CRF患者开始透析时残余肾功能水平的界值，进而估计出开始透析之最佳GFR值，并探讨其在CRF患者的应用价值。
1 材料与方法
1.1 病例资料
选择我院血液透析中心2001年6月～2006年6月间开始首次血液透析治疗的慢性肾衰竭患者共146例，男93例，平均年龄（51.2±10.1）岁，女53例，平均（50.7±9.6）岁；统计患者住院号、姓名、性别、年龄、体重、原发病、费用来源、工作情况、透析方式、首次透析日期、实验室资料。实验室资料（血清白蛋白、血清肌酐、尿素氮、血清CRP、血红蛋白）必须在首次血液透析前10d内取得。排除条件：呼吸道、泌尿道急性感染者，临床可以发现的慢性感染者，结缔组织疾病患者，合并肿瘤者以及肾移植术后者。
1.2 计算每个患者的肾小球滤过率预测值（GFR） MDRD方程计算肾小球滤过率预测公式［3］：
GFR［ml/min/1.73m2］=170×［PCr］-0.999×［Age］-0.176×［SUN］-0.170×［SALb］+0.318×［0.762 if female］×［1.180 if black］
这里GFR代表肾小球滤过率，单位ml/min/1.73m2，以下简写为ml/min；血清肌酐（PCr）单位mg/dl(1mg/dl=88.41μmol/L)；年龄（Age）单位（岁）；血清尿素氮（SUN）：mg/dl(1mg/dl=0.357mmol/L)；血清白蛋白（SALb）g/L；女性（female）；黑人（black）。
1.3 分组
1.3.1 性别分男、女组；年龄每15年为一组；按体重10～59kg、59～70kg、＞70kg分组。
1.3.2 原发病①肾小球肾炎（94例）；②糖尿病（10例）；③高血压病（24例）；④梗阻性肾病（4例）；⑤其他疾病（14例）。
1.3.3 全部患者再按经ROC选择的最佳肾小球滤过率分为三组：GFR 1～5ml/min、GFR 5～8.5ml/min、GFR＞8.5ml/min。
1.4 仪器与方法
日本岛津CL-8000全自动生化分析仪测定血清白蛋白、肌酐及尿素氮；特定蛋白分析仪（美国BECKMAN 公司生产，型号Arrny 360），采用免疫透射比浊法测定SCRP浓度（正常参考值＜4.0mg/L）；法国Pantra-60全自动五分类血液分析仪测定血红蛋白。
1.5 ROC曲线的绘制
适当选择多个假定的GFR界值，并结合对应的患者SCRP浓度，分别统计出各点真阳性、假阳性、假阴性、真阴性的频数，并计算各点相对应的敏感性和特异性、准确性。以1-特异性为横座标，敏感性为纵座标，将各点对应值点入，连接曲线上各点，即为ROC工作曲线。使用origin 6.0软件绘制ROC曲线图。
1.6 统计学处理
采用SPSS11.5统计软件进行统计处理，计数资料以x±s表示。对全部患者及各种分组情况下患者SCRP浓度和预测GFR先进行统计分析，再对患者整体和各种分组情况下的SCRP浓度和预测GFR之间行Pearson相关分析。统计学显著性差异检验水平为P<0.05（双侧）。
2 结果
2.1 采用ROC工作曲线选择开始血液透析时最佳残余肾功能水平（GFR值），结果见图1。
选择GFR 8.5ml/min时，评价开始透析的敏感性为88.9%，特异性为89.5%，准确性为88.3%；选择GFR 9.0ml/min时，评价开始透析的敏感性为95.3%，特异性为31.6%，准确性为87.0%。因此，选择GFR 8.5ml/min时对评价开始透析时机具有较高的敏感性、特异性及准确性。
2.2 将患者按肾功能水平初步分组，可以看出GFR 1～5组和GFR 5～8.5组，SCRP和肾功能水平之间存在明显的负直线相关；GFR＞8.5则无相关关系；而且可以看出SCRP随GFR的值下降而升高的趋势，这与总体相一致，即SCRP和肾功能水平之间呈负直线相关关系（r=-0.648,P=0.000），见表1。表1 按不同肾功能水平段分组情况下SCRP与GFR之间相关性分析（略）
2.3 进一步以不同原发病分组以后，发现慢性肾小球肾炎组与总体表现出同样的趋势，如表2所示；而糖尿病组和高血压组等其他组由于病例数较少并未发现这种线性相关关系。表2 肾小球肾炎组不同GFR水平进一步分组时GFR与SCRP之间相关性分析分组（略）
2.4 性别、年龄、体重等对这种相关关系是否成立无影响(P>0.05)。
3 讨论
肾衰竭本身可以导致炎症应答，表现为全身循环中炎性蛋白、炎症性细胞因子升高，导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态，具有持续及相对隐匿性［4］；且与患者是否接受长期血液净化治疗无相关性［5］。CRP是急性时相反应的一个比较敏感的指标，是炎症反应的重要标志蛋白，可作为慢性肾衰竭和维持性血液透析患者慢性微炎症状态的标志物［6］。引起它的增高原因是多方面的，主要有以下几方面：①原发及各种继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，自始至终都伴随着炎性因子的异常表达，在肾脏损害和(或)肾功能减低背景下机体免疫应答已发生改变，导致促炎症状态，出现急性时相反应，刺激单核-巨噬细胞释放细胞因子，肝脏合成、分泌CRP［7］。②肾衰竭合并的并发症如高容量负荷、代谢性酸中毒、贫血、氧自由基损伤及尿毒症毒素均是促进炎症发展的危险因素［8］。③肾功能衰竭时机体内毒性物质的堆积，肾脏清除细胞因子能力降低，使血浆细胞因子水平升高［8,9］。越来越多的资料证实，终末期肾衰患者 CRP水平增高与心血管疾病死亡率和总死亡率密切相关。因此选择一个较佳的时机，在CRP出现明显升高之前及时开始透析显得尤为重要。
ROC原理的实质是在敏感性和特异性的基础上将单一的临界值改为多个临界值，分别计算不同临界值的敏感性和特异性，ROC曲线上每一个操作点代表了特定临界值下敏感性和特异性的组合［10］。最靠近左上角的点即为最佳临界点，其敏感性和特异性都比较高，而且假阳性和假阴性之和最低。在本研究中，我们适当选择多个假定的GFR界值，结合对应的患者SCRP浓度，分别计算各点相对应的敏感性和特异性，采用ROC工作曲线选择开始血液透析时最佳残余肾功能水平（GFR值）为8.5ml/min，其敏感性为88.9%，特异性为89.5%，准确性为88.3%。因此我们推断最佳透析时机可能在肾功能水平降到8.5ml/min之前。
本研究表明，以全部146例患者作为一个整体对待，SCRP与GFR之间呈负的线性相关关系（r=-0.648,P=0.000）。当GFR＞8.5ml/min时（n=32例），两者无相关关系。而当GFR<8.5ml/min(n=114例)，SCRP与GFR之间呈负的线性相关关系（r= -0.863,P=0.000）。这表明CRF分期与CRP具有相关性，随着CRF肾功能损害程度的加重，CRP值升高［11］，同时表明未透析肾衰患者不仅细胞因子升高，而且其升高与肾功能不全程度呈正相关［12］。
进一步以不同原发病分组以后，发现慢性肾小球肾炎组与总体表现出同样的趋势，即该组就整体而言SCRP与GFR呈负的相关关系（r= -0.849,P=0.000）；而当GFR＜8.5ml/min时，两者存在明显的负的相关关系（r= -0.864,P=0.000）；当GFR＞8.5ml/min时，两者无相关关系（r= -0.402,P=0.123）。而其他原发病组由于病例数较少均未表现出相关关系。而且年龄、体重等因素对GFR与SCRP之间的相关关系是否成立无明显影响。
国际上多采用GFR＜10ml/min为开始透析的标准，本文选择GFR 8.5ml/min作为界值具有较高的灵敏度、特异性，对制定科学的开始透析时的肾功能标准具有重要的临床意义。针对国内医疗保障制度尚不健全、患者普遍由于费用考虑而推迟透析开始时间的情况以及国内大多数医疗机构仍然采用血清肌酐值作为决定透析开始时机的依据的现状，我们提倡采用肾小球滤过率水平作为开始透析的依据并且最迟应该在GFR＜8.5ml/min之前开始透析治疗。同时我们也注意到CRP水平与很多因素有关，它虽然不能完全反映GFR水平，但从临床角度出发，探讨其是否可作为一种辅助性的开始透析参考指标具有一定的价值。
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作者单位：1.黄石市结核病防治病院,湖北 黄石 435002; 2.黄石市第二医院检验科,湖北 黄石 435002.