肾综合征出血热流行病学研究进展

【摘要】  　　肾综合征出血热(HFRS)是分布广，危害大的一种病毒性出血热，引起HFRS的汉坦病毒至少有10个基因型／血清型，由于汉坦病毒型别和宿主动物的不同，临床、流行病学特点和防制措施也有差异。本文就HFRS的流行特征、汉坦病毒型别及其宿主动物、传播途经和防制等方面的研究进展作一综述。

【关键词】  肾综合征出血热；汉坦病毒：流行病学

　　肾综合征出血热(HFRS)是由汉坦病毒(HV)引起的一种由啮齿动物传播的自然疫源性疾病。主要包括流行于亚洲的流行出血热及欧洲的流行性肾病(Nephmpathiaepidemica，NE)等伴有肾综合征的一类出血热的综合名称［1,2］。本病因病毒类型、传染源和分布地区不同．临床、流行病学特点和防制措施也有差异。因此对HFRS流行特征、宿主动物、传播途经和防制等方面的研究，对防治本病有重要意义，现对国内外在此方面的研究进展扼要介绍如下。

　　1  HFRS流行趋势

    HFRS于20世纪20～30年代发现于我国黑龙江和俄罗斯远东地区，随后疫区范围不断扩大，发病率不断上升。迄今，由HV致的HFRS遍及世界五大洲(亚、欧、非、美、大洋洲)70个国家，疫区分布于四大洲(亚、欧、非、美)32个国家，以欧亚国家为主。在欧亚大陆每年约有10多万人患HFRS，美洲、非洲和大洋州也有人类感染HV的报道。2006年报道，法国、德国和比利时HV感染增加20%～70％［3］。欧洲卢森堡公国，法国，比利时，德国在2005年呈现局部地区流行［4］。俄国自1935就出现HFRS类似的临床症状病人后，人间病例不断发生［5］。
   
　　1970年至今，我国HFRS出现两个快速上升期。在1970～1975年间,HFRS的发病数由1970年的3 295例增加到1975年的18 662例，呈现第一个上升期，随后发病例数相对稳定，到1979年后，我国许多地区出现HFRS爆发，发病例数快速上升，呈现第二个高峰期，于1986年达到高峰，全国年发病例数达115 804例，发病率为11.06／10万。1986年后发病数开始下降。20世纪90年代HFRS的疫情依然严重，年发病数虽没有超过高峰期的1986年，但年发病数波动较大。1999年相比有所下降，近几年全国发病数仍在上升；每年发病大约5万例。分析1970年起的．疫情变化趋势，大致每10年出现一次流行高峰周期。在实验动物中也常发生本病流行。张海林等(2006)［6］对云南实验动物型HFRS疫情进行流行病学调查和病毒学研究，结果云南省3个单位的实验动物大白鼠群中发生汉坦病毒流行并导致人的感染发病，接触人群的平均隐性感染率为20％，大白鼠的感染率高达50％左右。

　　2  HV基因型／血清型地理分布

    HERS在世界各地持续出现与HV的变异和流行型别的不断增多以及疫源地范围的不断扩大有关。已知引起人类HFRS的HV基因型主要为汉滩(Hantann，HTN)、汉城(Seoul，SEO)、普马拉(Puumala，PUU)和多不拉伐一贝尔格莱德(Dobrova-Belgrade，DOB)病毒，它们的分布区在不断扩大。HTN主要分布在亚洲和欧洲；SEO分布最广，包括亚洲［7,8］、欧洲［9］、非洲［10］、美洲［11］等呈全球性分布：PUU分布在西欧，北欧及中欧［4,12,13］；DOB［14］和近年发现的Saaremaa(SAA)［15］主要分布在欧洲。引起HFRS的其它型病毒分布在亚洲、欧洲和非洲等地，如S00主要分布在韩国［16］，Amur和VladiVOStok主要分布于俄罗斯［17］。张文义等［18］(2006)和Jiang等(2007)［19］首次在我国东北地区大林姬鼠中检测到类Amur病毒，认为该种鼠很可能是我国Amur病毒的自然宿主和人群Amur病毒感染的重要来源。Sangassou病毒在几内亚非洲木鼠中被发现［10］，致病性尚不清楚。THAI病毒发现于泰国［20］，Tula病毒主要分布在欧洲［12,21,22］。刘刚等［23］从我国东北捕获的棕背平鼠中检测到PUU病毒，核苷酸序列遗传进化分析表明，我国发现的PUU病毒与俄罗斯远东地区的PUU病毒在系统发生上非常接近，而与日本北海道的PUU病毒差别较大。

    我国主要流行HTN和SEO型病毒，其中HTN可分为9个亚型，SEO则有4～6个亚型。但亚型分布差异较大，并有明显的地区聚集性。同一地区有特定的亚型存在，而且地理位置相近地区病毒基因组核苷酸序列的同源性较高。同时HTN各亚型在HTN型疫区和混合型疫区中分布较广泛，没有优势流行亚型存在。SEO则不同，主要流行S1亚型。HTN型疫区为黑龙江、浙江、安徽、四川、贵州、陕西、甘肃、宁夏；SEO型疫区为吉林、内蒙古、河北、河南、山西、广东、海南、江西、山东、四川、云南等; 混合型疫区为北京、山东、上海、江苏、福建、云南、湖北等省(市、区)［24,25］，实际上，很多省既有SEO型分布，也存在HTN型。值得强调的是，我国相继发现PUU、Amur和Tula病毒，它们与人群感染和发病关系尚未得到证实，有必要深入调查。由于PUU病毒［26］、所致的NE与HTN和SEO病毒引起的HFRS在临床表现、诊断和治疗等反面有明显不同，需要提高对PUU病毒致病性及临床特点的认识，以利诊治。

    由于HV与宿主共进化，随着生态环境的变化，宿主动物改变和新发宿主的迁移，可能会引起HV变异，导致HV致病力更强［2］，新型HV的出现使诊断和防治带来困难。因此，搞好HFRS的监测以及深入研究HV型别、宿主及其分布有重要意义。

　　3  HV宿主动物和传染源

    HFRS疫源地的存在很大程度上取决于携带其HV的主要(原始)贮存宿主鼠种的地理分布。已发现173种(包括变种、亚种)陆栖脊椎动物自然感染HV。其中主要宿主动物和传染源有野栖的黑线姬鼠和以家栖为主的褐家鼠，林区的大林姬鼠和实验用大白鼠也可成为传染源。大林姬鼠也是俄罗斯和中国新发现的Amur病毒的宿主。Songtm［21］研究表明俄罗斯和捷克的Tula病毒宿主为欧洲的普通田鼠。带Thottapalayan和THAL的宿主动物仅在南亚和东南亚分布［27］。日本HV的宿主为棕背平鼠、褐家鼠、黑家鼠和大林姬鼠［17］。欧洲DOB病毒宿主为黑线姬属和黄颈姬鼠［26］。我国HFRS疫源地监测发现，许多地区鼠句鼠青可携带该病毒，近年来，亚洲、欧洲、非洲和美洲多次从食虫动物鼠句鼠青中检出HV病毒［28～30］，认为鼠句鼠青也是重要传染源，打破了啮齿动物是HV唯一宿主的概念。近年来，一些HFRS低发病省如湖南和云南等均存在家鼠型和姬鼠型疫源地［31,32］。

    杨占清等(2006)［33］进行了家猪作为HFRS宿主的研究，采用间接免疫荧光法、反向间接血凝法、免疫酶染色法和RT-PCR检测感染猪体内的HV抗原、抗体和分离HV。结果显示，家猪心、肺、肝、脾和肾等脏器及其血液、尿、粪、唾液等标本中均检出HV抗原与抗体，并从多种HV抗原阳性标本中分离到HV，发现感染遍及猪的多种脏器组织。进一步用HV抗原阳性组织、血液及排泄物等对健康猪做二次感染并获得成功。还从乳猪脾、肺、肾和脑组织检出HV抗原，提示HV可直接进入中枢神经系统。该研究表明家猪对HV易感，具备作为HFRS扩散宿主的条件。世界各地均有从其他家畜及野生动物如猫、狗、牛和鹿检测出HV抗体。

　　4  HV传播途经

    啮齿类动物为HV的主要传染源，其它哺乳动物仅与该病毒的自然循环有关，也起到间接传播作用。HV有多种传播途径，但传播形式与地域或疫源地类型不同而存在差异。主要通过宿主动物的排泄物、唾液及其含有HV的气溶胶传播，也可经伤口、饮食和垂直传播。Kariwa等［34］研究发现，在感染动物体内即使有高效价的抗体产生，病毒仍可持续感染数天至数月，而且通过排泄物和分泌物向体外连续排毒。家畜和啮齿动物常栖居共同的环境，病毒可从啮齿动物传给家畜。Tarasov等(2006)［35］认为啮齿动物的嗜尸习性可作为宿主之间饮食传播的途径。因此深入探索且从多种方式切断传播途径及相互间的影响，对控制HV的流行具有重要意义。摸清宿主动物和传染源还需进一步研究与人接触密切的家畜、家禽的带HV情况，尤其是病毒毒力及排泄物排毒情况，以了解其在传播疾病中的作用。掌握每种宿主动物的生态学，是减少人类感染HV的关键［36］。

    国外尚无螨媒传播的报道，而我国学者研究认为存在革螨和恙螨传播的可能性。王洁等(2004)［37］采集自然界鼠窝革螨及饲养繁殖的子代革螨和鼠体恙螨幼虫以及从小黑板法采集游离恙螨幼虫及饲养孵化的若虫，进行螨细胞培养分别观察螨细胞传播HV的效能。结果发现螨细胞培养第15d和第20d可从螨细胞内检测到HV，其中检出HV数和荧光强度在革螨子4代、子3代和恙螨若虫均多于和强于子1代、子2代及恙螨幼虫。经原位RT-PCR检测，HV-RNA在革螨子3代、子4代和恙螨若虫细胞内的阳性颗粒较革螨子1代、2代和恙螨幼虫多且密集。认为革螨、恙螨在HV的传播中起到一定的媒介作用，在维持HV的自然循环中起重要作用。

　　5  HFRS流行特征

    HFRS流行或爆发与气候的变化有关［38］。HV流行型别和宿主动物的不同，流行季节也有差异，姬鼠型HFRS疫区，高发季节在秋、冬季;家鼠型HFRS疫区，高发季节在春季;混合型疫区，高发季节为冬春季。90年代以后，春季流行高峰有所增强，冬季流行高峰趋于下降。不同疫区流行季节也有明显差异，如法国东北、比利时、卢森堡和德国的部分地区好发季节在春、夏季，北欧好发季节在秋天和初冬［4］。季节发病率与携带HV鼠的总数成正比，俄罗斯远东在春夏季感染的日本鼠(Japanese fieldmice)呈现大量的增长,而在秋冬季增长的是田鼠(Voles)，当地HFRS发病季节为春夏和秋季，与宿主动物的变化密切相关［39］。Kallio等［40］连续3年冬天对感染PUU病毒的鼠(Myodes glareolus)进行监测，结果显示感染PUU病毒的 Myodes glareolus鼠在冬天的存活率比抗体阴性的该种鼠显著降低。总的来说，冬天HFRS发病率相对低，与冬天带病毒的宿主动物幸存率较低及带病毒宿主数量减少有关［40］。HFRS在我国一年四季均可发病，但有明显的季节性，姬鼠型疫区除冬季(11～12月)出现流行高峰外，夏季(6～7月)常出现小峰，尤其在林区常在夏季流行；家鼠型疫区流行高峰在春季(3～5月)；混合型疫区冬春季均可出现流行高峰。但各地流行季节因年代、疫区类型和地理景观不同而有差异。

    韩国HFRS流行病学分析表明，农民为主患人群，城市居民和用啮齿动物做实验研究的工作人员也呈现上升趋势。Song等(2006)［41］报道1995～1998年韩国军人发病率为40～64／10万；这4年在主要流行季节(9～12月)韩国居民区人群发病率为2.1～6.6／10万。Schreased等(2005)［4］报道欧洲卢森堡、法国、比利时和德国发病率上升，2005年发病数比以前有所增加，年龄分布在21～70岁之间，平均41岁，男性与女性比例为1.9：1。Dusek等(2006)［42］报道捷克首次确诊3例儿童感染PUU病毒。我国各种人群均有感染或发病，但以男性青壮年农民高发，这部分人群直接从事田间耕作，最易于感染。

　　6  传染源控制

    宿主动物感染HV为无症状的持续感染，并长期携带病毒和持续性排毒，因此消灭和控制鼠类是防制本病的根本措施，而防鼠又是切断传播途径的主要措施。宿主动物在疫区中广泛存在，繁殖力强，难以做到有效控制和消灭，但对居民区内外，粮食、餐饮行业集中的地区开展灭鼠和防鼠较为重要。野外工棚作业区应建立严格的消毒、灭鼠和防鼠制度。由于宿主动物感染HV空间变量的危险因素中，多数能被环境和社会经济因素所解释［43］，近年来，国内外提出生态灭鼠的概念，宿主动物的存在与否及其数量均与生态环境及其食物来源有密切关系［4］，由于生态环境因素对HFRS的流行有重要影响，掌握鼠类生态变化，是人类减少感染HFRS的关键［36］。欧洲的研究发现，高密度棕背平鼠与HV在流行病学上有直接联系，一种称为山毛榉(Beech trees)的阔叶树对棕背平鼠的数量的增加有着直接的关系。2004年卢森堡植被以山毛榉为主，其它西欧国家如奥地利、比利时、捷克、法国、德国和瑞士等国家也有这种植物，因此，预测HV在欧洲的发病率有可能会增长，应减少甚至禁栽这类植物以达到减少HV宿主的目的［4］。Olsson等(2005)［9］研究发现具有潮湿树种(例如Piceaabies，fallenwood等)的古森林环境会促进棕背平鼠数量的增加，提高棕背平鼠PUU病毒感染率，反之，松属、葡萄属这类干性树种的环境与棕背平鼠数量的增加没有相关性。加强生态环境的治理有利于减少HV宿主数量。近年来，HFRS从农村蔓延到城市，城市发病有上升趋势，应加强城市地区该病的监测和灭鼠工作。

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作者单位：1．大理学院公共卫生学院，云南 大理 671000; 2．云南省地方病防治所／云南省病毒立克次体研究中心，云南 大理 671000.