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【摘要】 目的：探讨周剂量紫杉醇同步后程加速超分割放疗对食管癌的临床疗效、生存质量和毒副反应。方法：放疗采用6MVX线外照射，前2/3程常规放射治疗2Gy/次，每日一次，共40次，后1/3疗程改用加速超分割放射治疗，1.5 Gy /次，每日2次，间隔6小时，全疗程总剂量共66～70 Gy；化疗采用周剂量紫杉醇全身用药方案，60mg静脉滴注，每周一放疗前给药1次，共6次，用药前给予预处理。结果：全组27例患者中，完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）16例，稳定（SD）5例，进展（PD）3例，总有效率（CR+PR）为70.3%。毒性反应主要是白细胞减少，III-IV级骨髓抑制40.7%，一年生存率为62.9%。结论：周剂量紫杉醇同步后程加速超分割放疗治疗食管癌，可提高疗效，延长生存期，而不降低生存质量，但急性骨髓抑制较重，值得进一步研究。
【关键词】 食管癌 紫杉醇 疗 后程加速超分割照射 预后
30%～40%食管癌确诊时属无法手术切除的局部晚期，放射治疗是主要治疗手段，单纯放射治疗食管癌的中位生存期为9～10个月。临床研究表明，同期放射治疗加化疗，可提高局部晚期食管癌的局部控制率和生存率，是很有希望的治疗方法。紫杉醇是一种作用机制独特的广谱周期特异性抗肿瘤药，可促进微管双聚体装配而防止去多聚化过程，细胞增殖周期阻滞于放射治疗最敏感的G2+M期，诱导凋亡，促进乏氧细胞再氧合和抗肿瘤血管生成作用，可增加肿瘤的放射治疗反应。初步结果显示，紫杉醇能增加肿瘤的放射治疗反应，毒性可以耐受，但尚无标准方案。本文旨在初步评价放射治疗联合紫杉醇（1次/周）治疗局部晚期食管癌的毒性和近期疗效。
1 材料与方法
1 一般临床资料 从2002年4月开始放射治疗联合紫杉醇（1次/周）治疗局部晚期食管癌的临床研究，入组条件包括：卡氏评分70分以上，年龄≤75岁；疗前未行放射治疗或化疗：无严重心肺和神经精神合并症；血常规检查结果正常，血清肌酐≤正常值上限的1.25倍，有病理或细胞学证实；期望生存期3个月以上；入组前签署知情同意书。临床分期检查包括临床体检、纤维胃镜检查、上消化道造影、胸部正侧位X线片、胸部CT、腹部彩超和病理学检查。至2004年9月止，共收治18例，患者卡氏评分≥80分，中位年龄64岁（36～73岁）；男性15例，女性3例，疗前肝肾及骨髓功能正常，全部有病理检查证实为食管癌，其中，鳞癌14例，腺癌4例。
1.2 治疗方法 紫杉醇60mg以生理盐水500ml稀释后，于每星期一放射治疗前6～10h开始持续3h静脉滴注，共5次。每次用药前12h口服地塞米松7.5mg，用药前0.5h静脉滴入地塞米松100mg、苯海拉明50mg、西米替丁400mg。给药过程中，每15～30min观察生命体征1次。放疗采用6MVX线外照射，前2/3程常规放射治疗2Gy/次，每日一次，共40次，后1/3疗程改用加速超分割放射治疗，1.5 Gy/次，每日2次，间隔6小时，全疗程总剂量共66～70 Gy。
1.3 评价指标 治疗毒性按WHO的标准分级，以除恶心、呕吐和脱发外的3级非血液学毒性和4级血液学毒性剂量限制性毒性。疗效评价按WHO的标准。疗后1～3个月影像与疗前相比。病灶最大两径乘积差值占疗前的百分比值为标准判断病灶大小变化。
1.4 随访及统计 以胃镜、上消化道造影、体检和胸、腹部影像检查为主，疗后1年内每个月检查1次、第2年每6个月检查1次，此后1次/年。Kanlan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线。
2 结果
27例均按计划完成治疗，全组无失访病例，中位随访28个月（3～35个月）。全组27例患者中，完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）16例，稳定（SD）5例，进展（PD）3例，总有效率（CR+PR）为70.3%，一年生存率为62.9%。毒性反应主要是白细胞减少，III～IV级骨髓抑制40.7%， 全组3级放射性食管炎5例中，经积极抗炎、短程使用糖皮质激素和营养支持完成治疗。
3 讨论
研究结果表明，紫杉醇放射增敏作用主要由于G2+M期细胞阻滞作用，还与诱导细胞调亡和促进乏氧细胞再氧合有关［1，2］。紫杉醇增敏比与肿瘤生物学特征、紫杉醇的浓度和放射治疗时密切相关。一般认为，紫杉醇放射增敏浓度为10～100nmol/L，在离体研究中，紫杉醇在1～5 nmol/L即可致中度暂时性的G2+M期细胞阻滞，诱导细胞凋亡，超过50 nmol/L则细胞毒性明显增加，紫杉醇与肿瘤细胞作用12～24h后，延迟放射治疗的增敏比较大。因此，延长低浓度紫杉醇的持续作用时间，同样能达到治疗目的而减少治疗相关的毒副反应。文献报道的常规分割放射治疗联合紫杉醇化疗治疗晚期食管癌的临床I/II期临床研究中不同的紫杉醇给药方式有每3周1次，每2周1次，每周1次，每周2次、隔日1次，7周持续静脉滴注等［3，7］，目的在于延长紫杉醇放射治疗时机，以获得最佳放射治疗增敏疗效。不同的联合模式有不同的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受量（MTD），2～3周1次高剂量强度给药，DLT为4级中性粒细胞降低，降低剂量强度而增加给药频率模式为3级以上食管炎。不同的联合方式的可耐受的最大每周剂量强度（60～70 mg/m2）和有效率（62%-86%）差别不大，降低剂量强度而增加给药频率模式有降低DLT、提高MTD和有效率的趋势。药代动力学研究表明，缩短静脉滴注时间（3h或1h）与24h静脉滴注给药增加剂量强度2～3倍，有效率提高，而毒性均明显降低，可减少耐药现象，便于临床实施［8，9］。紫杉醇60mg/m2静脉滴注1h，峰值浓度达2.1～4。1μmol/L，100nmol/L以上的血药浓度可维持12h，50nmol/L以上可维持24h。Marangolo等［10］的15例I/II期临床研究为常规分割放射治疗60Gy联合紫杉醇（40～80 mg/m2）1次/周，连续5周给药，MTD为70mg/m2，其有效率为44%，中位无进展生存期为5个月。Reckzeh等认为，疗中有50%发生间质性肺炎是放射治疗联合紫杉醇化疗使淋巴细胞严重降低，而易合并感染所致。建议治疗开始到疗后4周常规预防感染。本研究组放射性肺炎病例，均在第5周以后发生，经积极的激素和抗感染治疗，均能缓解。因此，治疗毒性与疗前相关基础病变，采用的放射治疗技术和紫杉醇的剂量强度有关。经选择恰当的病例和紫杉醇合适的剂量强度，采用合理的放射治疗技术，减少正常肺和食管照射剂量；同时采取积极的预防和治疗措施如食管黏膜保护剂、积极抗感染、短程使用皮质激素和营养支持等，是有可能获得较好的治疗。
总之，放射治疗同期1次/周紫杉醇剂60mg连续给药6周治疗局部晚期食管癌，近期治疗有所改善，但相关毒性也有所增加。因此，适合的紫杉醇剂量强度和给药方式有待进一步研究。
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作者单位：河北省承德市肿瘤医院放化疗中心，河北 承德 067000