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【摘要】 目的：探讨小剂量奥氮平在治疗广泛性焦虑症中的作用。方法：将97例广泛性焦虑症患者随机分成帕罗西汀组及帕罗西汀合用奥氮平组，于治疗前、治疗后1、2、6周采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、不良反应量表(TESS)评定疗效及不良反应。结果：合用小剂量奥氮平组疗效显著，两组间痊愈率、1周末HAMA评分及疗程结束时HAMA评分差异有显著性。TESS评分两组无明显差异。结论：合用小剂量奥氮平治疗广泛性焦虑症可提高疗效，且起效快。
【关键词】 奥氮平；帕罗西汀；广泛性焦虑症
Efficacy of small-dose Olanzapine in the treatment
of generalized anxiety disorders
CHEN Gui-bing, XIA Chen, YE San-chuan
(Xiamen Xianyue hospital, Fujian 361012, China)
【Abstract】 Objective：To study the efficacy of small-dose Olanzapine in the treatment of generalized anxiety disorders. Methods:Ninety-seven patients with the diagnosis of generalized anxiety disorders were randomly divided into Paroxetine group and Paroxetine with Olanzapine group. The efficacy and side effects were evaluated with HAMA and TESS.Results: The treatment of Paroxetine with Olanzapine was effective and the tolerance was better. There were significant differences in recovery rate，HAMA of 1st weekend and 6th weekend after treatment between two groups. But there was no difference in TESS between the two groups.Conclusions: Olanzapine could afford help in the treatment of generalized anxiety disorders.
【Key words】Olanzapine; Paroxetine; Generalized anxiety disorders
广泛性焦虑症是临床上比较常见的一种反复发作的慢性疾病。目前，SSRIs类药物因疗效肯定，不良反应少，而逐渐成为治疗广泛性焦虑症的一线药物。但部分患者对单用该类药物反应欠佳。有文献报道［1，2］非典型抗精神病药物可作为治疗抑郁症的增效剂，但尚未见在广泛性焦虑症中的类似研究。为此，我们对帕罗西汀合用小剂量奥氮平治疗广泛性焦虑症的效果进行了对照研究。
1 对象与方法
1.1 对象
1.1.1 入组标准
病例选自2007年1月至12月在我院心理病房住院的广泛性焦虑症患者。符合CCMD-3［3］的广泛性焦虑症的诊断标准：年龄18～40岁；Hamilton焦虑量表(HAMA)总分≥15分。按入院顺序随机分成两组，合用组49例，男性28例，女性21例，平均年龄(32.01±2.73)岁，病程(4.53±3.61)年；单用组48例，男性27例，女性21例，平均年龄(31.85±2.69)岁，病程(4.37±3.53)年，两组以上各项资料比较差异无显著性(P>0.05)。
1.1.2 排除标准
脑器质性疾病及躯体疾病，妊娠、哺乳期妇女，药物过敏者，药物依赖或滥用者，继发于其它精神疾病或躯体疾病的广泛性焦虑症患者。
1.2 方法
1.2.1 给药方法
患者入院后按住院号随机分成两组，即单用组与合用组。单组用帕罗西汀(商品名：赛乐特，中美史克公司生产)，开始剂量为20 mg/d，以后根据病情调整剂量，最高剂量为40 mg/d。合用组帕罗西汀用法同上，在初始同时加用奥氮平(商品名：再普乐，美国礼来公司生产)，初始剂量为2.5 mg/d，根据病情调整剂量，剂量范围在2.5～5.0 mg/d。疗程均为6周。
1.2.2 量表评定
采用HAMA和TESS量表，在治疗前、治疗第1、2、6周末各评定一次。各量表均由二名不知道患者用药情况的高年资精神科医师评定，一致性测验平均相关系数为0.89。患者出院后随访1年登记复发人数，复发以患者在完全康复后病情恶化为标准。
1.2.3 疗效评定
用HAMA减分率评定临床疗效，减分率计算方法：减分率(％)=(治疗前评分-治疗后评分)／治疗前评分×100％ ，临床疗效分痊愈、显著进步、进步、无效4级，以治疗后HAMA减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，<25%为无效。
1.2.4 统计学方法
采用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，组间对照采用t或x2检验。
1.2.5 实验室检查
治疗开始前及用药第2、6周末进行血、尿常规，肝功能，心电图，血压，脉搏和体重的检查。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
经过6周的观察，合用组痊愈24例(48.98%)，显著进步13例(26.53%)，进步8例(16.33%)，无效4例(8.16%)。单用组痊愈11例(22.92%)，显著进步16例(33.33%)，进步12例(25.00%)，无效9例(18.75%)。两组间差异有显著性(x2=7.85，P<0.05)。
2.2 两组HAMA评分比较见表1 。表1 两组HAMA评分比较(略)
入组时，两组间HAMA评分差异无显著意义。但在1、2、6周末时，两组间HAMA评分差异有显著意义。提示合用组疗效优于单用组，并且起效快。
2.3 年内复发率比较
合用组有4例复发，复发率8.16％ ；单用组有5例复发，复发率10.42％ ，两组差异无显著性(x2=0.146，P=0.702)。
2.4 两组不良反应比较见表2 两组在给药第1、2、6周末TESS评定，经t检验差异无显著性(P>0.05)。表2 两组TESS量表评分比较(略)
主要不良反应中，合用组出现头晕3例，头痛2例，恶心4例，厌食4例，嗜睡2例，坐立不安2例，便秘3例，口干2例，心动过速4例。单用组出现头晕4例，头痛1例，恶心3例，厌食6例，嗜睡3例，坐立不安1例，便秘2例，口干1例，心动过速5例。上述大部分症状随着治疗进行而减轻或消失。两组实验室检查均未见明显异常。
3 讨论
广泛性焦虑症是一组以缺乏明确对象和具体内容的提心吊胆、紧张不安，显著的植物神经症状、肌肉紧张及运动性不安为主要症状的综合征，在普通人群中，发病率为1.6％，终身患病率为8.9％［4］。广泛性焦虑症的确切发病机制至今未明，苯二氮类药物治疗广泛性焦虑疗效肯定，但具有过度镇静、成瘾性、耐药性及戒断反应等缺点，使其应用受到一定限制。近年来神经生化方面的研究［5］认为：中枢NE能系统、DA能系统、5-HT能系统和GABA等四种神经递质系统可能与广泛性焦虑症的发病机制有关，NE能系统特别是在蓝斑的NE起警戒作用，可引起对危险的警惕和期待心情；中脑皮层的DA能系统与情感表达有关；5-HT能系统特别在背侧中枢核能抑制与焦虑相关的行为，中枢5-HT活动具有重要的保持警觉和控制焦虑；GABA则为主要的抑制性神经递质，几种递质在脑内的不同变化产生焦虑。SSRIs类药物治疗焦虑症有效，其抗焦虑机制可能通过5-HT能神经传导而产生抗焦虑作用。
在新型抗精神病药物问世之前，经典的抗精神病药物由于不良反应比较多，其应用受到了很大的限制。有报道［1，2］证实非典型抗精神病药物对抑郁症的治疗有增效作用，但未见到在广泛性焦虑症中的应用研究。
在本研究中，我们发现两组在临床疗效，治疗后1、2、6周末HAMA评分有显著性差异，合用组优于单用组；合用组HAMA评分在第1周末就与治疗前有显著差异，而单用组HAMA评分在第2周末才与治疗前有显著差异，这就说明合用奥氮平治疗焦虑症有显著疗效且起效快，这就能提高患者对治疗的信心，同时提高治疗的依从性，让患者更好的配合治疗。奥氮平是氯氮平的衍生物，属于新型非典型抗精神病药，特异性阻滞5-HT2A和D2受体。小剂量奥氮平与5-HT受体的结合能力比与DA受体的结合能力强8倍。而5-HT 受体的阻断能够产生一定的抗抑郁、抗焦虑效果［6］。研究结果显示奥氮平在广泛性焦虑症中有很好的疗效且起效较快，推测小剂量奥氮平主要通过阻断5-HT2A受体发挥抗焦虑作用，阻断网状结构上行激活系统的α肾上腺素受体，而有镇静作用，改善焦虑症患者的失眠，从而进一步改善焦虑症状。而合用小剂量奥氮平未增加明显的药物不良反应。因此，对单用SSRIs类药物效果欠佳的广泛性焦虑症患者，合用小剂量的奥氮平治疗可能会提高治疗效果。
然而，在随访1年的复发率中两组间无差异，这就提示奥氮平不一定能减轻复发率，因此在维持治疗期建议单用SSRIs类药物。
当然，本研究还存在不足，如样本量不大、观察时间不长以及未观察治疗6周以后的变化，这些有待在今后的研究中加以验证。
【参考文献】
［1］Robert B, Ostroff J, Craig Nelson. Risperidone Augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression［J］.J Clin Psychiatry, 1999, 60(4)：256-259.
［2］Michael E, Thase．What role do atypical antipsychotic drugs have in treatment resistant depression［J］.J Clin Psychiatry, 2002, 63(2)：95-103.
［3］中华医学会精神科分会．中国精神障碍分类与诊断标准［M］．济南：山东科学技术出版社，2001．
［4］Wittchen HU, Zhao S, Kesslwer RC, et al. DSM-Ⅲ-R generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey［J］.Arch Gen Psychiatry, 1994, 51
：355-364.
［5］Connor KM, Davidson JRT．The neurobiology of generalized anxiety disorder［J］.Bid Psychiatry, 1998, 44：1284.
［6］Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et a1. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine and placebo in major depression［J］.J Clin Psychiatry, 1994, 55：234～241.
作者单位：厦门市仙岳医院，福建 厦门 361012