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甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种广泛应用于临床的抗叶酸类抗肿瘤药物。其血液浓度的监测对临床治疗有重要意义，现报告如下。
1 抗肿瘤作用机制
MTX化学结构与叶酸相似，可与二氢叶酸还原酶（DHFR）形成不可逆结合，阻止该酶将体内二氢叶酸（FH 2）还原为四氢叶酸（FH 4 ），使细胞内有毒的抑制底物多谷氨酰的FH 2 大量堆积，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成因一碳基团不能转移而停止，DNA和RNA的合成中断而产生细胞毒作用。
2 作用特点
MTX主要作用于S期，对G 1 期和G 1 /S转换期也有一定作用，对处于对数增殖期的细胞作用最强。因此，MTX对所有快速分裂的正常细胞如肠道上皮细胞和骨髓细胞等有严重毒性，主要表现为口腔炎、胃炎、腹泻，严重时有便血;白细胞减少，严重时血象下降、自发性出血和危及生命的感染危险。肿瘤细胞对MTX的耐药性严重，其耐药机制有:阻止MTX向细胞内转运;诱导产生变型的DHFR，使之与MTX的亲和力降低;增加细胞内DHFR的浓度;使细胞MTX多谷氨酸化能力降低;降低胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性。
3 临床HD-MTX-CFR方案应用
MTX选择性差，毒性大，抗瘤谱窄。由于MTX向细胞的渗入靠主动转运，而肿瘤细胞表面缺乏MTX进入细胞的转运部位，只有当血浆中游离药物浓度较高时，才能被动扩散透入细胞。所以临床一般先用大剂量MTX，使被动扩散进入瘤细胞内的MTX有效浓度大为提高（>10 -5 mol/L），达到足以使DHFR失活的水平，可使常规剂量无效的肺癌和对化疗十分抗拒的成骨肉瘤产生较好的疗效，继而用甲酰四氢叶酸钙（leucovorin，CF）解救。正常细胞通过CF的救缓，绕开了MTX阻断叶酸循环的通路，从旁路补偿了MTX引起的叶酸不足，迅速扩充细胞内叶酸辅酶池，减轻了MTX的毒性反应。
4 血药浓度监测的意义
影响MTX的血药浓度因素很多，如患者的年龄、肝肾功能、血浆蛋白的含量、肾清除率、胆汁分泌、尿的酸碱度、肿瘤类型、患者体质情况以及接受其他药物治疗所产生的药物相互作用等都能直接或间接地影响血浆中游离MTX的浓度。其在体内的吸收、分布、生物转化和排泄存在很大的个体差异，尽管HD-MTX-CFR化疗中有CF的救援，但仍然有不同程度的毒性反应，甚至有致死的危险。如何保证临床上既要大剂量治疗肿瘤而又不致产生严重的毒副反应?答案只有一个，就是通过MTX的血药浓度监测。目前，只有MTX的血药浓度监测才能满足治疗的个体化，增加疗效，减少毒副作用，降低药动学差异，增加患者依从性。同时，MTX也是目前唯一一种临床上要求监测血药浓度的抗肿瘤药物。
（编辑江 枫）
作者单位:410006湖南长沙湖南省肿瘤医院