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甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种广泛用于临床的抗叶酸类抗肿瘤的药物。其抗肿瘤的作用机制是:MTX的化学结构与叶酸相似，可与二氢叶酸还原酶（DHFR）形成不可逆性结合，阻止DHFR将体内的二氢叶酸（FH 2 ）还原为四氢叶酸（FH 4 ），使细胞内有毒的抑制底物多谷酰的FH 2 大量堆积，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成因一碳基团不能转移而停止，DNA和RNA的合成中断而产生细胞毒作用。
临床应用MTX治疗肿瘤的过程中，常有与其他药物同用的需要与现象，从而发生药物间的相互作用。根据MTX的理化性质、药动学及药效学特点可较好地掌握其相互作用。
1 MTX与血浆蛋白结合的药物有竞争性
MTX进入血液后可与血浆蛋白结合，其结合率为50%～70%。故与血浆蛋白结合的药物，如水杨酸类、保泰松、氨磺酰类等与MTX有竞争性，如果合并应用可使MTX与血浆蛋白的结合率下降，游离到血中的药物增加而使其血药浓度增高。
2 MTX与弱酸性药物有竞争性
MTX属弱酸性药物，主要由肾小球滤过和肾小管分泌排泄。故弱酸性药物，如丙磺舒及水杨酸类能竞争性地抑制MTX的肾小管分泌，减慢其排泄而使MTX维持在高血药浓度状态，易致中毒。碳酸氢钠等碱性药物可碱化尿液，增加MTX及其代谢物的溶解度，加速排泄，减少毒性作用。
3 MTX与降低肾血流的药物、肾毒性药物的相互作用
降低肾血流的药物，如非甾体类抗炎药及具有肾毒性的药物，如顺铂等，可减慢MTX的排泄而易导致严重的骨髓抑制。氨基糖苷类药物可影响MTX的α相，使MTX的血药消除下降，产生明显的肾毒性。
4 MTX与具有抗叶酸作用药物的相互作用
由于MTX为抗叶酸类抗肿瘤药物，同具有抗叶酸作用的氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等与之同用可使MTX的毒副作用增加。
5 5-氟尿嘧啶（5-FU）与MTX之间具有时间依赖性的相互作用
与MTX同时使用5-FU会产生拮抗作用，但如在应用MTX4～6h后用5-FU，则产生协同作用。因为先用MTX治疗可致嘌呤合成的抑制和细胞内磷酸核糖焦磷酸（PRPP）池的扩张，而5-FU在体内通过乳清酸磷酸核糖转移酶活化成FUMP需PRPP。因此，MTX预先治疗有助于5-FU的活化，从而增进其抗肿瘤作用。
6 MTX与其他药物的相互作用
阿糖胞苷、柔红霉素可增加细胞摄取MTX，长春新碱阻止MTX向细胞外转运，均降低MTX血药浓度。青霉素类、头孢类、羟基脲、巯嘌呤、卡那霉素、皮质激素、博莱霉素等可减少细胞摄取MTX，从而增加其血药浓度。门冬酰胺酶能抑制蛋白质的合成，使细胞停止于G 1 期，不能进入S期，从而降低其对MTX的敏感性，限制MTX的骨髓毒性。
大剂量应用MTX之后24h再用门冬酰胺酶，可提高急性淋巴细胞性白血病的疗效。脱氧胸苷可选择性地保护正常细胞，减低正常细胞受MTX抑制DNA合成的影响，加强MTX对瘤细胞RNA及蛋白质合成的抑制，提高治疗指数。嘌呤醇可加强MTX的疗效。
（编辑唐 城）
作者单位:410006湖南长沙湖南省肿瘤医院