肝炎病毒阳性受者肾移植术后临床处理

【摘要】  目的 探讨肝炎病毒阳性受者肾移植术后临床处理对策。方法 本组33例，其中18例感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)，14例感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)，1例同时感染HBV和HCV；移植术前肝炎病毒DNA或RNA阴性；术后定期检测患者的肝功能，若肝功能异常及时应用护肝药物，同时调整免疫抑制剂用量或种类，HBVDNA阳性者口服拉咪呋啶。结果 术后随访3-24个月，16例(16/33，48.48%)患者于术后2周-2月内出现程度不等的肝功能异常，除3例(3/33，9.09%)HBVDNA和(或)HCVRNA阳性，其余均呈阴性，经调整免疫抑制剂用量或种类，并给予护肝治疗，1例(1/16，6.25%)术后HCVRNA阳性患者的肝功能好转但未恢复正常，其余15例(15/16，93.75%)均恢复正常。结论 对肝炎病毒阳性受者,术后应进行严格的随访，出现肝功能异常时，应正确区分系药物性肝损害还是病毒性肝损害，及时采取相应处理，并给予护肝治疗。

【关键词】  肾移植；肝炎病毒；感染

    Management of hepatic virus positive recipients after renal transplantation

    Liu Hua, Xue Wujun, Tian Puxun

    (Department of Renal Transplantation, The First Affiliated Hospital, Medical School of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)ABSTRACT: Objective  To investigate the treatment of hepatic virus positive recipients after renal transplantation. Methods  Of 33 patients, 18 were HBVpositive and 14 HCVpositive and 1 both HBV and HCVpositive. HBVDNA or HCVRNA was negative before transplantation. When detecting the liver dysfunction, we administered the protective treatment, and adjusted the doses and types of the immunosuppressants. The HBVDNApositive patient was given Lamivudine. Results  During the followup period of 3 to 24 months, 16 patients had liver dysfunction, 3 patients were HBVDNA or HCVRNA positive. After we adjusted the dosage of immunosuppressants and treatment of liver protection, liver function of 15 patients restored to normal level, except for 1 patient who was HCVRNApositive. Conclusion  In the hepatic virus positive recipients of renal transplantation, it is a must to observe the followup system; liver dysfunction caused by druginduced liver damage or hepatic viral injury should be distinguished and corresponding treatment should be given in time.

    KEY WORDS: kidney transplantation; hepatic virus; infection
   
   慢性肾功能不全患者由于长期血液透析及反复输血，肝炎病毒感染机会大大增加，而接受移植术后大量免疫抑制剂的应用，使得术前携带的肝炎病毒得以复制，轻者导致患者肝功能异常，重者并发重症肝炎，致患者死亡。2004年6月至2006年4月期间，我院共对33例肝炎病毒阳性患者分别行同种肾异体移植术(32例)和肝、肾联合移植(1例)，术后恢复良好，现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  本组33例，男性27例，女性6例，年龄20-65岁，平均42.1岁。原发病：慢性肾小球肾炎31例，糖尿病肾病2例。术前肝炎病毒检测结果：1例患者同时感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)及丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)；18例感染HBV，主要为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性，其中4例乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、ｅ抗原(HBeAg)及核心抗体(抗HBC)均为阳性；14例感染HCV，抗HCV阳性。所有患者术前均行肝炎病毒基因学检查，未见病毒DNA(≤1×103copy/mL)或RNA(≤80 copy/mL)复制。肝功能11项检测：31例各项指标正常；2例肝功能轻度异常，主要为ALT稍高于正常值(52-78u/L)，其余指标均正常。

    1.2  术后处理  术后28例采用环孢素A(cyclosporine A, CsA)＋霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)＋泼尼松(prednisone, Pred)三联免疫抑制剂方案预防排斥反应，5例采用他克莫司(tacrolimus, FK506)+MMF+Pred预防排斥反应。术后定期检测患者的肝功能，主要指标为ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素 (TBIL)、γ谷氨酰转移酶(γGT)及碱性磷酸酶(ALP)。若肝功能异常，及时应用护肝药物(根据肝功异常程度静脉给予绿汀诺即还原型谷胱甘肽、清开灵或口服藏茵陈、复方益肝灵等)，同时调整免疫抑制剂用量或种类。HBVDNA阳性者口服拉咪呋啶抑制病毒复制[1]。

    1.3  病例随访  所有患者均建立个人随访记录，收录我院随访系统，随访内容包括一般状况(血压、体重、尿量、心率和体温等)、移植物存活情况、药物应用、感染发生、急性排斥反应发生率和严重程度、慢性移植物失功、药物相关不良反应以及病毒复制指标等。出院后1个月内每周行血常规、尿常规、肝肾功能、巨细胞病毒系列及血药(CsA、FK506)浓度检查1次，以后逐渐延长每次随访间隔，当患者出现发热、血压升高、尿量减少等症状时，及时复查。肝功能出现异常指标时及时复查病毒复制指标HBVDNA或HCVRNA。

   2  结    果

    2.1  人、肾存活情况  本组33例，随访3-24个月,平均11.2个月。31例移植肾功能均于术后1周内恢复正常，2例出现肾功能延迟恢复(delayed graft function, DGF)，经对症处理肾功能恢复正常。2例3个月内感染巨细胞病毒肺部感染者经抗病毒为主的综合抗感染治疗好转。随访期间人、肾存活良好。

    2.2  肝功能改变情况  16例(16/33，48.48%)患者于术后2周-2月内出现程度不等的肝功能异常，以ALT和AST升高为主，最高超过正常值上限10倍，患者未出现黄疸；6例以胆红素升高为主；除3例(3/33，9.09%)HBVDNA(2.7×104-4.5×104copy/mL)和/或HCVRNA(1.7×103-3.6×103copy/mL)呈阳性，其余均呈阴性。同时发现血CsA或FK506浓度偏高者，经调整免疫抑制剂用量(结合术后时间、体重及肝功异常程度适当减小药物剂量)，1例由CsA转换为FK506，2例同时伴发DGF者由CsA转换为雷帕霉素(Rapamycin, Rapa)，并辅以护肝治疗后，除1例(1/16，6.25%)术后HCVRNA阳性患者的肝功能好转(ALT由219u/L降至107u/L)外，其余15例(15/16，93.75%)患者异常指标短暂上升后于2-4周内逐渐恢复至正常范围(表1)。3例病毒复制指标阳性者定期复查持续阳性，但复制水平下降(HBVDNA 2.1-5.4×103 copy/mL，HCVRNA 0.4-0.8×102 copy/mL)。所有患者均定期监测复制指标。表1  33例肝炎病毒阳性受者术后肝功能及复制指标临床观察

    3  讨    论

    慢性病毒性肝炎在我国是常见病、多发病，尤以慢性乙型病毒性肝炎为主。我国HBsAg流行率为9.7%，有1.2亿慢性携带者[2]，而在终末期肾病患者中，感染肝炎病毒的机会更高于正常人。HBV/HCV感染者是否适合接受肾移植，目前尚存在争议。有报道，40%的肾移植受者死于肝脏相关的并发症，其中90%以上由病毒性肝炎所致[3]。随着FK506、MMF等肝毒性较小的免疫抑制剂的应用，此类患者已不再是移植手术的绝对禁忌人群，移植术对患者的近期存活率并无明显影响[4]。但对此类患者仍应做好充分的术前准备，检查HBVDNA和(或)HCVRNA，了解患者的肝功能情况。对于HBVDNA和(或)HCVRNA阳性者，特别是伴肝功能异常者，应暂缓移植手术，对单纯肝功能异常者，在应用护肝药物的基础上可考虑行肾移植术。

    移植术后当患者出现肝功能异常时，应正确区分药物性肝损害与病毒性肝损害。药物性肝损害常见于术后早期免疫抑制药物用量较大、血药浓度较高时，并有ALT、TBIL、γGT中一项或多项指标缓慢升高，减小药物剂量或改用肝毒性较小的药物后，异常的肝功能逐渐恢复至基本正常。病毒性肝损害患者术前往往有血清HBV及HCV标志物阳性，术后出现肝功能异常时，肝炎病毒基因学检查见HBVDNA和(或)HCVRNA阳性，调整免疫抑制药物用量，ALT等仍持续升高，按急性肝炎治疗后肝功能出现好转。同时，肝炎病毒DNA或RNA的检查非常重要，对肝功能异常的病因诊断及指导治疗均有重要意义。

    在免疫抑制剂的使用上,考虑到FK506的肝毒性小于CsA，提倡首选由FK506、MMF及Pred组成的三联用药方案[5]。临床中因居于患者经济方面考虑，本次观察中大部分患者仍使用CsA＋MMF＋Pred三联用药方案，故需要严密监测肝功能，定期检查血药浓度，及时调整FK506或CsA的用量，尽可能使其维持于较低剂量，防止免疫抑制过度所致的病毒复制。本组16例(48.48%)患者术后出现肝功能异常，3例(9.09%)出现病毒复制，其中2例HBVDNA阳性者予以口服拉咪呋啶，15例(15/16，93.75%)经调整免疫抑制剂的用量，并给予护肝治疗，取得了较好的效果，提示肾移植术后早期出现的肝功能异常大部分仍是药物的损害。1例(1/16，6.25%)术后HCVRNA阳性患者的肝功能好转但未恢复正常，考虑与患者年龄大于65岁肝脏代谢能力差、尚无针对肾移植术后丙肝病毒复制良好抑制方案等相关。

    Rapa作为新一代高效、低毒性的免疫抑制剂，其作用机制与CsA、FK506等完全不同,它不阻断IL2的转录，而是通过阻断细胞因子信号传导通路，抑制T淋巴细胞从细胞期G1期向S期发展[6]。Rapa与CsA或FK506联用产生明显的协同作用,并可减少它们的用量，从而减少或减轻CsA、FK506 的肝毒性。Rapa和无毒性的MMF联合应用，无明显的肝、肾毒性，不良反应少，成为一种对肝肾更为低毒的新联合治疗方案。本组2例同时伴发DGF者由CsA转换为Rapa，同时辅以活血化瘀、保肝等治疗，使得肝功、肾功同时恢复，提示肝炎病毒阳性受者亦可选用肝肾毒性都小的Rapa为基础的免疫抑制策略。同时，在遇到CsA或FK506减量调整未达到收效时亦可选择转换Rapa为基础的免疫抑制方案，这将在以后的临床观察中继续研究。但有报道雷帕霉素MMF 联用在部分病例导致骨髓抑制[7]，因此联合用时应特别注意。

    本研究结果进一步显示HBV/HCV感染者不再是移植手术的绝对禁忌人群，对伴有肝炎病毒阳性的等待移植的终末期肾病患者，通过术前综合评估，包括一般移植术前准备外，着重肝功能、肝炎病毒复制指标评估，在针对性保肝治疗基础上，合理预测及选择受者；术后建立严格的随访制度，对患者加强指导，密切注意肝功能的变化，定期检查肝炎病毒基因学改变，了解病毒复制情况，及时作出正确诊断；出现肝功能异常时，正确区分系药物性肝损害还是病毒性肝损害，及时采取相应处理，包括免疫抑制剂用量及种类的调整，并给予护肝及抗病毒治疗，增加此类患者肾脏移植的时机，从而提高其生活质量。

【参考文献】
  [1]Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigennegative/hepatitis B virus DNApositive (precore mutant) chronic hepatitis B.Lamivudine Precore Mutant Study Group [J]. Hepatology, 1999, 29(3):889896.

[2]贾继东,庄辉.中国慢性乙型肝炎治疗进展研讨会会议纪要 [J]. 中华肝脏病杂志, 2004, 7(11):698699.

[3]Periera BJ, Wright TL, Schmid CH, et al. The impact of pretransplantation hepatitis C infection on the outcome of renal transplantation [J]. Transplantation, 1995, 60(8):799805.

[4]Younossi ZM, Braun WE, Protiva DA, et al. Chronic viral hepatitis in renal transplant recipients with allografts functioning for more than 20 years [J]. Transplantation, 1999, 67(2):272275.

[5]Ahsan N, Johnson C, Gonwa T, et al. Randomized trial of tacrolimus plus mycophenolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine oral solution (modified) plus mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation: results at 2 years [J]. Transplantation, 2001, 72(2):245250.

[6]Sehgal SN. Rapamune (RAPA, rapamycin, sirolimus): mechanism of action immunosuppressive effect results from blockade of signal transduction and inhibition of cell cycle progression [J]. Clin Bioche, 1998, 31(5):335340.

[7]张伟杰，王海灏，明长生，等. 雷帕霉素在肾移植后肝功能损害患者中的应用7例 [J]. 中华器官移植杂志, 2005, 26(7):435436.

作者单位：(西安交通大学医学院第一附属医院肾病中心肾移植科，陕西西安 710061)