阿托伐他汀与雷米普利联用对血管内皮功能的影响

　　［摘要］目的 观察阿托伐他汀与雷米普利联用对血管内皮功能的影响。方法 155例住院病人在口服肠溶阿司匹林100 mg、苯磺酸氨氯地平5 mg每日1次及倍他乐克25 mg每日2次的基础上随机分为4组治疗。一般治疗组（A组，38例）继续基础治疗;阿托伐他汀组（B组，38例）、雷米普利（C组，38例）和阿托伐他汀与雷米普利联合治疗组（D组，41例）在此基础上分别给予阿托伐他汀10 mg每日1次、雷米普利5 mg每日1次、阿托伐他汀 10 mg 和雷米普利5 mg每日1次，疗程6个月。分别于治疗前和治疗后6个月应用多普勒超声测量肱动脉内径和血流量，比较治疗前与治疗后肱动脉加压前后的血管内径和血流量变化百分率，以此作为评价血管内皮功能的参数。结果 治疗后B组、C组、D组与A组相比，D组与B、C组相比肱动脉内径及血流量的变化在加压后有显著的改变，差异有统计学意义（ F=553.17、385.90，q=17.77～56.50，P <0.01）;B组治疗后肱动脉内径及血流量的变化在加压后和C组相比无统计学差异（ q=1.58、0.45，P >0.05）。结论 阿托伐他汀和雷米普利均能有效改善血管内皮功能，且两者联合应用作用更为明显。

　　［关键词］ 阿托伐他汀;雷米普利;血管内皮功能

　　EFFECT OF COMBINED APPLICATION OF ATORVASTATIN AND RAMIPRIL ON VASCULAR ENDOTHELIAL FUNCTION

　　YU HUA ， CAI SHANG-LANG， LI TIAN-DONG

　　（The Affiliated Cardiovascular Hospital of Qingdao University Medical Col-lege， Qingdao 266071， China）
　　
　　［ABSTRACT］ObjectiveTo observe the effect of combined use of ramipril and atorvastatin on vascular endothelial function. MethodsIn this study， 155 in-patients who took aspirin （100 mg q.d.）， amlodipine （5 mg q.d. ） and betaloc （25 mg b.i.d.） were divided randomly into four groups. Patients in group A （ n =38） took the above medicine sequentially;while those in group B （ n =38）， C （ n =38） and D （ n =41） took atorvastatin， ramipril， atorvastatin and ramipril， respectively， for six months. The base-line of brachial angiobore and blood flow were measured by Doppler ultrasound and compared before and after the treatment. Re-sultsThe bore of brachial artery and blood flow changed significantly after compressing the artery in groups B ， C and D compared with group A （ F=553.17，385.90;q=17.77-56.50; P <0.01）， while no difference was noted between groups B and C （ q= 1.58 ，0.45;P >0.05）. ConclusionBoth atorvastatin and ramipril can improve the vascular endothelial function effectively， their combination is more effective.
　　
　　［KEY WORDS］atorvastatin; ramipril; vascular endothelia function

　　血管内皮具有多种内分泌功能，在维持血管舒张、抑制血小板聚集和平滑肌增生等方面起着十分重要的作用。功能异常时可损害动脉壁一氧化氮（NO）系统，导致NO的活性下降，使血管内皮依赖性舒张功能下降，血小板聚集性升高，易诱发冠状动脉痉挛，促使心血管事件的发生。本研究通过对155例住院病人治疗前和治疗后肱动脉加压前后的血管内径和血流量变化百分比的对比分析，来评价血管内皮功能的改善情况，从而探索一条改善血管内皮功能的途径，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 高血压的诊断根据2004年《中国高血压防治指 南》的诊断标准;冠心病病人的入选标准参照第5版《内科学》的诊断标准且入选时1个月内心绞痛的发作无加重趋势;糖尿病病人既往糖尿病病史至少5年以上且平日血糖控制于7～8 mmol/L。根据以上标准，随机选择本院2003年10月～2005年2月的住院病人155例，男93例，女62例，其中高血压36例，高血压并冠心病52例，糖尿病并高血压、冠心病21例，冠心病46例。排除标准:入选前心电图检查提示房室传导阻滞、窦性心动过缓者;血液检查提示肝肾功能不全、电解质紊乱、酶谱异常及既往有支气管哮喘或慢性支气管炎病史者。将病人随机分为一般治疗组（A组，38例）、阿托伐他汀组（B组，38例）、雷米普利组（C组，38例）、阿托伐他汀与雷米普利联合治疗组（D组，41例）。各组一般情况比较具有可比性（ P >0.05）。

　　1.2 药物和仪器雷米普利由北京安万特制药有限公司提供，阿托伐他汀由北京红惠生物制药股份有限公司提供，倍他乐克由阿斯利康制药有限公司提供，苯磺酸氨 氯地平由苏州东瑞制药有限公司提供。LOGIQ 500 型彩色多普勒超声诊断仪由美国GE公司生产。
　　
　　1.3 治疗方法 所有病人进入本研究前2周接受下列基础治疗:肠溶阿司匹林100 mg、苯磺酸氨氯地平5 mg每日1次、倍他乐克25 mg每日2次，糖尿病病人同时口服降糖药，使血压控制于20/12 kPa以下，血糖控制于7 mmol/L以下，心绞痛控制稳定达1个月。2周后在此基础上A组继续上述治疗;B组、C组和D组再分别给予阿托伐他汀10 mg每日1次、雷米普利5 mg每日1次、阿托伐他汀10 mg和雷米普利 5 mg每日1次 。各组均连续用药6个月。

　　研究过程中B组有2例因恶心、呕吐，1例因肌肉疼痛、酶谱异常退出实验;C组有7例因刺激性干咳退出实验;D组有4例因刺激性干咳，1例因恶心而退出实验。所有病人均未出现肝肾功能异常及电解质紊乱。

　　1.4 血管内皮功能的检测

　　1.4.1 观察指标 测量指标包括:静息状态肱动脉内径、静息状态肱动脉血流量、加压时肱动脉内径、加压时肱动脉血流量。

　　1.4.2内皮功能检测方法 应用CELERMAJER等［1］报道的彩色多普勒超声检测方法测定血管内皮功能。分别于治疗前和治疗后6个月作肱动脉的彩色多普勒检查。探头频率7 MHz，探查深度4 cm，取样线与血流方向夹角为60°，室温控制在25 ℃，受试者取仰卧位，以右侧肘关节上5 cm处肱动脉段为靶血管，同时于肘关节上10 cm处束一宽袖带。首 先在静息状态测定肱动脉内径D1（间隔1 min后测定2次，取其平均值为基础值）和血流量V1，迅速加压至3.56 kPa，持续5 min后迅速减压至0 kPa，在最初15 s内测定血流量V2，在减压45～60 s内测定肱动脉内径D2。加压后肱动脉内径和血流量的变化，用相对于开始时测定的肱动脉内径和血流量变化的百分率［（D2-D1）/D1×100%或（V2-V1）/V1×100%］来表示，并作为评价血管内皮功能的参数，血流量由血管内径和血流速度计算得出。测定过程中，超声探头轻置于体表，血管内径测量取同一部位，超声仪器所使用的技术参数及超声工作人员整个测量过程中保持不变。

　　1.5 统计学处理 所有数据以 x±s 表示，统计学处理采用方差分析。

　　2 结果

　　各组治疗前肱动脉内径及血流量的变化在加压后无统计学意义（ F=0.18、0.01，P >0.05）。治疗后B、C、D组与A组相比，D组与B、C组相比肱动脉内径及血流量的变化在加压后有显著的改变，差异均有显著意义（ F=553.17、385.90，q= 17.77～ 56.50 ，P <0.01）;B组治疗后肱动脉内径及血流量的变化在加压后和C组相比无统计学差异（ q= 1.58 、0.45，P >0.05）。见表1。
 
　　表1 各组治疗前后血管内皮功能的变化（略）
　　
　　3 讨论

　　目前大量研究表明，血管内膜不仅是一层屏障，而且是一个具有许多生理功能的活性器官。内皮细胞能感知血液内炎性信号、激素水平、切应力、血压 等信息，同时通过释放活性物质对这些信息作出反应，调节细胞的生长、凋亡、迁移和细胞外基质的组成。内皮衍生的血管舒张因子主要有NO、前列腺素、缓激肽及超极化因子;而主要的缩血管因子包括内皮素-1和血管紧张素-Ⅱ、血栓素A2 等。内皮功能的损伤主要表现为内皮依赖性舒张功能的异常及黏附性的提高，表现为血管痉挛，血小板激活聚集，中性粒细胞的激活黏附，进而促进动脉粥样硬化的形成。在内皮细胞释放的递质中，研究最多的是NO及其作用机制。内皮细胞在各种化学递质或切应力的作用下，通过一氧化氮合酶（NOS）的催化，将L-精氨酸转化为L-胍氨酸，同时释放出NO，导致血管平滑肌细胞扩张。肱动脉是研究血管内皮功能常用的目标动脉，本研究采用CELERMAJER等［1］的方法，利用高分辨率的无创性的彩色多普勒超声技术检测加压前后的肱动脉内径及血流速度，通过计算血管内径及血流量变化百分率来反映血管内皮功能。通过加压提高切应力，刺激内皮细胞释放出NO，导致血管扩张，利用肱动脉内皮功能来预测冠状动脉内皮功能损伤的程度。本研究显示，单用阿托伐他汀或雷米普利均能有效改善血管内皮功能，而两者联合应用作用更为明显。这一作用源于其对内皮细胞的直接作用，可能独立于降脂与降压作用之外。阿托伐他汀对内皮细胞可能的直接作用表现在以下几个方面:①直接激活NOS，引起内皮细胞NO的释放，LAUFS等［2］研究表明，其不影响内皮细胞NOS的基因转录，而是通过转录后机制使内皮细胞NOS mRNA表达上调，提高NOS活性。②增加LDL-C氧化阻力。这在脑缺血动物模型中得到证实。LAUFS等［2］研究还显示，OX-LDL以时间依赖性模式降低内皮细胞NOS mRNA及蛋白水平，HMG-CoA还原酶抑制剂可完全阻止OX-LDL对NOS的下调。③抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。CORSINI等［3］研究表明，阿托伐他汀呈剂量依赖性抑制血小板衍生生长因子和纤维蛋白原介导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞（SMC）的增殖和迁移。BOCAN等［4］研究表明，在已形成动脉粥样硬化斑块的兔颈动脉内膜上使用阿托伐他汀，可促进SMC的凋亡，使粥样斑块面积减少67%。而同样剂量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀均无此作用。阿托伐他汀的这一作用与其亲脂性有关。④抗炎以及促进斑块稳定作用。最近研究表明，他汀类药物可以降低急性心肌梗死时血浆C-反应蛋白水平，对预防再次心肌梗死有重 要作用。这一作用也是独立于其降脂作用之外的。WILLIAMS等［5］和SHIOMI等［6］在动物实验中发现，HMG-CoA还原酶抑制剂可减少斑块内膜和中膜巨噬细胞，并增加胶原面积，减少细胞外脂质沉积，减少内膜新生血管生成，进而稳定斑块。雷米普利改善血管内皮功能的机制可能有以下几方面:①雷米普利活性代谢产物雷米普利拉能减少血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）的产生，还能抑制循环血中及组织中的激肽反应，减少缓激肽的降解，提高局部缓激肽的水平［7］。缓激肽扩张血管，使L-精氨酸生成NO增加，可改善血管内皮功能。另一方面，作为一种前炎症调节者的AgⅡ，参与了炎症反应的关键过程，包括单核细胞应激性增生和增加趋化性等［8］，而雷米普利拉通过减少AgⅡ的产生，减轻了上述不良反应的发生，从而改善血管内皮功能。②加强前列腺素系统的活性，促进PGI的合成。雷米普利可扩张血管，抑制血小板聚集，抑制粒细胞激活而减少自由基形成［9］。雷米普利具有抗过氧化脂质与抗自由基损伤的作用，推测与其刺激前列腺环素生成与释放有关［10］。③ATⅡ可使多种生长因子，如纤维母细胞生长因子、转移生长因子B、胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子等合成增加，促进血管平滑肌向内膜下层迁移和增殖。雷米普利通过减少ATⅡ的生成，可抑制血管平滑肌迁移和增殖［11］。④通过改善血管内皮功能，促进NO合成，发挥抗血小板聚集和促进纤维蛋白溶解作用;减少ATⅡ合成，从而抑制ATⅡ的促血小板聚集和抑制纤维蛋白溶解作用;直接促进t-PA合成和抑制PAI合成;直接促进纤维蛋白溶解;直接抑制血小板聚集。有研究表明，雷米普利治疗2周后可使PAI抗体水平降低44%，PAI活性降低22%［12］。总之，两者联合应用可通过多种途径使NO、前列腺素等血管舒张因子的合成增加;AgⅡ、血栓素A2 等缩血管因子的合成减少，从而抑制血小板的聚集，改善纤维蛋白溶解活性，降低氧化压力及炎症因子活性，使血管内皮功能的改善比单用阿托伐他汀或雷米普利更为明显。各途径之间是否有相互加强的作用有待于进一步研究。

　　［参考文献］

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　　［4］ BOCAN T M A， MAZUR M J， MUELLER S B， et al.Antia-therosclerotic activity of inhibitors of 3-hydroxy-3- methylglu-taryl coenzyme. A reductase in cholesterol-fed rabbits: a bio-chemical and morphological evaluation ［J］. Atherosclerosis， 1994，111:127-142.

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　　［10］ 张 德明. 新一代血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利［J］.中国新药杂志，1995，4:21.
 
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　　［12］ VAU GHAN DE， ROUL EAU JL， RIDKER PM， et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction［J］. Circulation， 1997，96（2）:442-447.

　　（本文编辑 厉建强）

　　（青岛大学医学院附属心血管病医院，山东 青岛 266071; 青岛大学医学院附属医院心内科）