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Fan Xiaoling，Xui Daozhen
Beijing Ditan Hospital，Beijing100011.
【Abstract】 Objective To observe the safety and efficacy of thymosin-α1（T-α1）in the treatment of paˉtients with HBV-induced active liver cirrhosis.Methods Twenty male patients have been diagnosed as liver cirrhoˉsis for2to20years.16patients presented HBeAg positive and17patients HBV-DNA positive.All patients were treated with T-α1for24weeks at the dosage of1.6mg，S.C.，Q.D.for the first two weeks，and then T.I.W.for the next10weeks，B.I.W.for the last12weeks.Results Serum HBV-DNA disappeared in8of17patients（47.0%）at the end of treatment.HBeAg marker became negative in7of16（43.8%）.At the end of therapy，ALT levels decreased to normal（about40IU/L）in18of20patients，but persisted in about100IU/L in2patients.No significant side effects were observed.Conclusion T-α1can be well tolerated by all patients and appears to be safety and efficacy in the treatment of patients with HBV-induced active liver cirrhosis.
Key words Thymosin-α1（T-α1） HBV-induced active liver liver cirrhosis
慢性乙型肝炎后肝硬变大多数伴有肝炎活动，而由于此类患者往往合并有腹水、感染、肝功能失代偿等，干扰素等抗病毒药物的应用受到限制。据报道Thymosin-α1（T-α1，商品名:日达仙）具有抑制乙型肝炎病毒（HBV）作用 ［1］ ，为了观察T-α1的治疗作用和不良反应，北京地坛医院自1997年5月起应用T-α1治疗活动型乙肝后肝硬化20例，收到了较满意的疗效，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 对象选择根据95年北京全国传染病与寄生虫病学术会议修订的肝炎诊断标准，20例肝炎后肝硬变（乙型、活动型）。均为男性，年龄38～68岁，平均（52±7）岁，病史1～20年。代偿期8例，失代偿期12例，曾经或当时有腹水、腹膜炎、食道或胃底静脉曲张及其它并发症。3例合并糖尿病，2例合并冠心病。
1.2 观察项目 （1）临床症状与体征及生化指标:于治疗期间每月检查1次;（2）病毒学检查:血清标志物乙肝五项使用美国Abbott三代试剂、酶免疫定量分析法，HBV-DNA采用斑点杂交技术，于治疗前及治疗后每2个月和治疗结束后检测，结果均以二次重复验证确定;（3）不良反应。
1.3 治疗方法 T-α1（日达仙，美国赛生公司）1.6mg皮下注射，每日1次，15天后改为每周3次，3个月为第一阶段。自第4个月起，每周2次，3个月为第二阶段。总疗程为6个月。同时所有病人均接受常规保肝、对症、支持治疗。
1.4 统计学分析 因样本较小，应用确切概率法进行统计学处理。
2 结果
2.1 临床症状与体征 （1）一般症状:如乏力纳差腹胀等症状，经综合治疗后逐渐改善。（2）黄疸:12例患者伴有黄疸，2例重度（>171μmol/L），4例中度（86～171μmol/L），6例轻度（<86μmol/L），给予保肝清热退黄治疗后，黄疸均逐渐减退，但仍有6例患者持续轻度黄疸（34～68μmol/L）。（3）发热腹腔感染症状:5例伴有腹水及腹腔感染者，经抗生素与人血白蛋白同时治疗后，3例1个月内，1例2个月内，1例3个月内腹水消退，腹腔感染控制。（4）精神、神经症状:3例伴肝性脑病患者，经脱氨和调整氨基酸比例等治疗后，数周内神志转清，精神好转，扑翼征消失。（5）门脉高压征:12例患者有食管静脉曲张、脾大、脾功能亢进表现，治疗期间无明显改变。
2.2 ALT复常率 治疗前，20例患者肝功能均有不同程度损害，ALT升高（196±59）U/L，经日达仙和保肝药物综合治疗，18例患者在治疗中或治疗结束时恢复正常（<40U/L），但有2例患者ALT持续在80～100U/L。
2.3 病毒学检查 治疗前患者血清病毒指标如下列3组状况:HBsAg（+）、抗HBc（+）、HBeAg（+）、HBV-DNA（+）13例;HBsAg（+）、抗HBc（+）、HBeAg（+）、HBV-DNA（-）3例;HBsAg（+）、抗HBc（+）、抗HBe（+）、HBV-DNA（+）4例。
2.3.1 HBeAg阴转率 16例HBeAg阳性者中HBV-DNA阳性13例，HBV-DNA阴性3例，共有7例阴转（43.8%），另有8例滴度均明显下降（2倍以上）。见表1。
表1 T-α1疗程中HBeAg阴转率的变化 （略）
注:ˇHBV-DNA（+）组与HBV-DNA（-）组相比，P=0.55（Fisher’s exact test）
2.3.2 HBV-DNA阴转率 17例HBV-DNA阳性者在治疗6个月结束时，有8例阴转（47.0%），其中1例1个月后阴转，4例3个月后阴转。见表2。
表2 T-α1疗程中HBV-DNA阴转率的变化 （略）
注:ˇHBeAg（+）组与HBeAg（-）相比，P=1.0（Fishˉer’s exact test）
2.4 不良反应 所有患者病情有不同程度改善，有2例患者在治疗过程中ALT一度升高，但很快恢复正常.除1例治疗初期有低热外，均未见不良反应，20例患者均安全耐受。
3 讨论
T-α1是由人工合成的28个氨基酸组成的多肽，主要通过调节机体免疫功能间地起到抑制乙肝病毒的复制。但最近也有实验证明，T-α1对乙肝病毒有一定的直接抑制作用 ［2］ ，并可抑制感染了乙肝病毒的肝母细胞瘤的生长 ［3］ ，T-α1还可促进受损组织的修复和再生 ［4］ 。本结果初步表明T-α1具有一定地抑制HBV复制，改善病情，缓解肝功能的疗效，是一个副作用少，安全性较高的药物。HBV-DNA与HBeAg阴转率分别为47.0%和43.8%，与干扰素疗效接近。HBV-DNA阳性与阴性的患者比较，HBeAg阴转率差异无显著性。HBeAg阳性与阴性患者比较，HBV-DNA阴转率亦差异无显著性，由于观察例数较少，其临床意义有待观察。3例伴有糖尿病的患者在治疗期间血糖得到较满意控制。所有晚期失代偿肝硬化和伴有并发症的患者均能耐受。我国是HBV感染高发地区，青壮年中HBsAg阳性率为8%～10%左右，随着病情进展，部分患者进入晚期肝硬化阶段。有些表现为活动型，肝功能反复异常，HBeAg和HBV-DNA呈阳性，病毒处于复制活跃状态。但是肝功能失代偿，病情严重有各种并发症出现，已失去干扰素和其他有一定副作用的抗病毒药物治疗时机。由于T-α1的价格较贵尚不能让普通患者接受。对于一些经济基础较好的患者，具有抑制病毒复制，控制肝病进展，延长生命，提高生活质量的期望，T-α1为这部分患者可选择应用。本组资料病例数较少，尚需增加观察例数，延长随访时间，进一步追踪远期疗效。
参考文献
1 Mutchnick MG，Appelman HD，Chung HT，et al.Thymosin treatment of chronic hepatitis B:a placebo-controlled pilot trial.Hepatology，1991，14:409-415.
2 Colledge D，Wang Y，Tuthill C，et al.Second International Conference on Therapies for Viral Hepatitis.Kona Big Island Hawaii，1997（12）:15-19.
3 Moshier JA，Mutchnick MG，Dosescu J，et al.Thymosin-（1but not interferon，specifically inhibit anchorage independent growth of hepatitis B viral transfected HepG2cells.J.Hepatology，1996.25:814-820.
4 Malind KM，Sidhu GS，Banaudha KK，et al.Thymosinα1stimulates endothelial cell migration，angiogenesis，and wound healing.J.Imˉmunology，1998，160:1001-1006.
（收稿日期:2004-08-30）
作者单位:100011北京地坛医院
（编辑刘 静）