血清CA125水平与非小细胞肺癌术后预后的探讨

    【摘要】 目的  评价血清CA125水平与非小细胞肺癌（NSCLC）术后行为的关系。 方法  对56例NSCLC病人（TNM分期Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期）术前及术后随访时检测血清CA125水平。 结果  术前CA125水平高于标准值（15U/ml）的病人（14/23，60.9%）比低于标准值者（9/33，27.3%）术后复发率高（P<0.001）;CA125增高的病人（37%）的三年无病生存率比降低者（72%）低（P=0.006）;CA125增高是术后复发危险的独立指标（风险率:3.02;95%可信区:1.41～6.49）。术前CA125增高表明扩散复发的风险增加（风险率:7;95%可信区:2.39～20.51），但并不表明局部复发的风险增加。23例（41.1%）肿瘤复发病人复发时，13例（56.5%）CA125增高。扩散复发者的检测敏感性增高（66.7%），而局部复发者降低（37.5%）;特异性为60.6%。 结论  CA125是非小细胞肺癌中有用的预后指标，对评估扩散复发的风险尤其有用。术后随访监测CA125对诊断肿瘤复发尚无足够的特异性和敏感性。
      
　
            
　　一些NSCLC病人，即使根治术后，仍会复发和全身扩散;而常用的预后指标（疾病分期，组织类型，分化状态）不能准确预测术后结果 ［1］ 。近年来用血清CA125作为NSCLC标记物受到关注 ［2，3］ ，其血清水平与组织类型和肿瘤分期有关 ［4］ ;一些报道认为术前检测CA125能预测术后生存率和无病生存率 ［2，5］ 。然而，这些资料还不充分，不足以应用临床。
   
　　本文目的是分析NSCLC根治术后病人血清CA125的临床相关性，以便监测疾病转归;并根据术前水平，分析局部复发或扩散的预后以及术后连续检查监测疾病复发的敏感性和特异性。

　　1 资料与方法
    
　　1.1 一般资料 收集了1990年1月～2000年12月根治切除的非小细胞肺癌59例，根治性切除为包括原发灶和阳性纵隔淋巴结的切除，且病理证实无阳性残留。其中3例术前放/化疗而排除，最后剩下56例病人，其中男54人，女2人，平均年龄（60±9）岁。包括TNM分期ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB或ⅢA期病人。ⅢA期病人术后给予辅助放疗。术后2年中，每3个月随访一次，以后半年一次。局部复发为术侧肺或同侧纵隔淋巴结有复发病变，对侧肺或淋巴结、或远处器官复发定义为扩散。平均随访期为22个月，至分析时17例死于非小细胞肺癌。3年无病生存率56%，总生存率63%。

  　  1.2 肿瘤标记物 采用磁珠酶免疫法在Technicon Immuno1型分析仪（Bayer Diagnostic，Tarrytown，NY，USA）上检测血清CA125浓度。选用CA125=15U/ml为标准值。术前和术后每次随访时测肿瘤标记物。

    　1.3 统计学方法 χ 2 检验比较组间阳性率，Kaplen-Meier法分析肿瘤复发可能性与最初血清肿瘤标记物值相关性，差异性用Mantel's log rank检验。用COX'S比例风险回归模型评估多个预后因子对无病生存率的相对影响。用SPSS10.0行统计分析。
     
　　2 结果
    
　　术前23例（42.6%）CA125高于正常;晚期病人CA125增高比率大（P=0.010）（表1）。
    
　　表1 CA125血清水平和临床病理因素略
     
　　复发风险:术前CA125高于标准值的病人（14/23）（60.9%）比低于标准值的病人（9/33）（27.3%）更易复发（P<0.001）。与CA125低于标准值的病人（72%）相比，高于此值者（37%）的三年无病生存率低（P=0.006）。
   
　　多变量分析表明，与术前CA125低于15U/ml的病人相比，术前CEA高于此值病人复发的风险增加3.026倍（95%可信区1.41～6.49）。CA125、肿瘤分期和组织类型是独立的预后因子（表2）。
     
　　对复发部位分析提示，术前CA125增高时扩散比局部复发危险性高（表3和4）。然而，只有术后扩散和CA125间有统计学意义。血清CA125水平高于15U/ml显示扩散的风险增加了7倍（95%可信区:2.39～20.51）（表4）。
   
　　血清水平测定监测复发:23例（41.1%）检测到肿瘤复发，其中局部复发8例（14.3%），扩散复发15例（26.8%）。发现复发时，13例（56.5%）CA125高于15U/ml。表5显示了复发的类型，标记物的敏感性在扩散复发病例较高（CA125为66.7%），局部复发病例明显下降（CA125为37.5%）。我们观察到11次短暂事件，在下一次随访中消失了，这组病人在血清检测时存在肺和或胸膜炎症（支气管炎、肺炎或支气管胸膜瘘）。因此，检测复发的特异性CA125为60.6%。
     
　　由于CA125标准值为15U/ml时得出结果差，把此值定为37U/ml再次分析，CA125敏感性降低39.1%，特异性增加到79.1%;检测局部复发和扩散复发的敏感性分别是25%和46.6%（表5）。
    
　　表2 无病生存率的多变量分析略

    　表3 根据复发部位、局部复发对无病生存率的分析略

　　表4 根据复发部位、扩散复发对无病生存率的分析略

　　表5 肿瘤标记物对复发的诊断 （略）

    　3 讨论

   　 本文资料表明血清CA125是一个有用的生物学预后因子，血清CA125浓度高于15U/ml表明术后复发的危险增加。血清水平高的病人（37%）总的三年无病生存率低于血清水平低者（72%）（P=0.006）;而且，CA125增高，总复发风险增加3.02倍，扩散复发风险增加7.0倍。这些资料进一步证实了以前的报道即CA125能单独预测非小细胞肺癌根治术后结果 ［6］ 。这一标志物提供的预后价值不完全来自它与肿块的关系。用多变量方法控制并发因子（TNM分期、组织类型、年龄、性别），证明血清CA125与肿瘤细胞行为有关CA125预测价值的潜在原因或CA125表达与细胞生物学行为间的关系还不清楚，这一标记物升高与肿瘤体积、胸膜炎症、腺癌和大细胞癌有关。CA125检测有助监测高风险病人，可能由于能确定侵袭性高肿瘤（生长率高、侵袭性和转移能力）或术时有微扩散的肿瘤。Picardo等人 ［7］ 认为低分化肿瘤和不典型增生比例高的肿瘤的细胞浆中CA125浓度明显增高。

    　为检测非小细胞肺癌术后复发，随访时测CA125的价值是有限性。总的敏感性CA125为56.5%。根据肿瘤复发部位分类后结果明显改变，表明扩散复发者的敏感性高于局部复发者。但是，即使在最好情况下，CA125敏感性只有56.5%，这不是一个理想的结果。CA125不是特异性肿瘤标记物，由正常或恶变的支气管上皮和胸膜细胞合成 ［8］ ，因此，CA125特异性低（60.6%）不足奇怪。术后胸膜或肺感染是假阳性结果最常见原因。诊断标准值提高后特异性增加了。这样所获得结果更接近肿瘤病人随访时检测所期望的结果。这些资料强调要使用不同的标准值评价标记物每一个作用，应该采用一个CA125标准值来评估预后，另一个标准值用作诊断。总之，这些资料价值有限，应用这些标记物来监测非小细胞肺癌术后转归不应太乐观。
   
　　有关非小细胞肺癌术后随访的肿瘤标记物的价值方面的资料不多，Molina ［8］ 等人报道CA125在局部复发者的敏感性为39%，转移病变者为69%，Mizushima ［9］ 等人分析了一组标记物，包括CA19.9、CEA、NSE、SCC和TPA，敏感性与本文相似。Cortes ［10］ 等人在预期手术加放疗非小细胞肺癌病人中评价了血清CA125水平。当肿瘤复发时72.7%腺癌病人CA125水平提高，完全缓解者无人增高。而在表皮样癌病人，这些数字为复发者61.5%，完全缓解者为11.3%，作者并未发现局部复发和远处转移间有明显差异。Sal-gia ［2］ 等发现CA125是有用的疾病外侵指标，有用的临床治疗标志和重要的预后因子。
   
　　术前血清CA125是非小细胞肺癌有用的预后标记物，对评估扩散复发特别有用。可用于帮助TNM分期，临床辅助化疗试验中筛选病人。术后随访时连续检测CA125对诊断肿瘤复发的敏感性和特异性差。
    
　　参考文献
    
　　1 Suzuki K，Nagai K，Yoshida J，et al.Prognostic factors in clinical stage Non Small Cell Lung Cancer.Ann Thorac Surg，1999，67:927-932.

　　2 Salgia R，Harpole D，Herndon JE，et al.Role of serum tumor markers CA125and CEA in non-small cell lung cancer.Anticancer Res，2001，21:1241-1246.

   　 3 Foa P，Fornier M，Miceli R，et al.Preooperative CEA，NSE，SCC，TPA and CYFRRA21-1serum levels as prognostic indicators in re-sected non-small cell lung cancer.Int J Biol Markers，1999，14:62-98.

    　4 Diez M，Torres A，Pollan M，et al.Prognostic significance of serum CA125antigen assay in non-small cell lung cancer patients.Cancer，1994，73:1368-1376.

    　5 Diez M，Torres A，Maestro ML，et al.Prediction of survival anf recur-rence by serum and cytosolic levels of CEA and SCC antigens in re-spectable non small cell lung cancer.Br J Cancer，1996，73:1248-1254.

   　 6 Kimura Y，Fuji T，Hamamoto K，et al.Serum CA125level is a good prognostic indicator in lung cancer.Br J Cancer，1990，62:676-678.

　　7 Picardo A，Torres A，MaestroML，et al.Quantitative analysis of cytoso-lic content of CEA，CA125and SCC in Non-Small Cell Lung Cancer.Cance，1994，73:2305-2311.
   
　　8 Molina R，Filella X，Jo J，et al.CA125in biological fluids.Int J Biol Markers，1999，19:2665-2668.

  　  9 Mizushima Y，Tsuji H，Izumi S，et al.Clinical evaluation of five tumor marker assay in patients with lung cancer.Anticancer Res，1991，11:91-95.

    　10 Cortes J，Genolla J，Casqwero F，et al.Circulating CA125levels in the follow-up of lung adenocarcinomas and epidermoid carcinomas.Anti-cancer Res（abstract），1993，13:1739.    

　　作者单位:1　215006苏州大学附属第一医院心血管外科（ * 博士生，** 博士生导师）
  
　　　　　　 2　东南大学附属南京江北人民医院
  
　　　　　　 3　江苏省南京市胸科医院胸外科

    （收稿日期:2004-11-05）