从20世纪60年代激素替代治疗（Hormone replacement therapy，HRT）被广泛应用以来，大量的观察性研究表明，HRT具有心血管保护作用。90年代HRT在世界范围内广泛应用，甚至将HRT作为预防
冠心病复发的药物。2002年7月，美国医学会发表声明，HRT没有明显的心血管保护作用。那么，HRT是否具有心血管保护作用呢?先将近年来的研究进展作一综述。
1 HRT对心血管疾病保护作用的研究 几乎所有的观察性研究发现绝经后妇女应用HRT可降低冠心病的风险，一项Meta分析的资料显示:HRT可降低30%左右的冠状动脉疾病的风险，在曾经应用雌激素的绝经后妇女中，冠心病的风险为0.709（相对于未用雌激素者）。其机制可能是多方面的 ［1］ :（1）HRT具有改善脂谱作用 ［2］ 。HRT明升高HDL-C，降低LDL-C的血浓度。HRT的心血管保护作用25%～50%的效应是由升高的HDL-C所介导的。（2）HRT具有改变凝血功能的作用［3］ 。雌激素降低纤维蛋白原含量，降低纤溶酶原激活物抑
制剂的水平，具有抗凝活性。（3）提高血管内皮功能，改善血流量 ［4］ 。雌激素与其受体结合后，通过基因组效应与非基因组效应提高内皮功能。雌激素上调内皮NO合酶基因的表达，增加NO的含量，增强舒血管效应。雌激素还减少单核上皮细胞在血管内皮细胞的粘附，减少血栓形成。（4）预防动脉粥样硬化斑块的形成。动物实验已证实，切除卵巢后的猴子和兔子服用雌激素均可阻止动脉粥样硬化的形成。最近的试验表明，HRT可以减少动脉粥样硬化斑块的形成 ［5］ 。（5）其他:如降血压、改善糖代谢等 ［6］ 。
尽管，观察性研究中HRT的作用是令人信服和鼓舞的，但是，近年来的研究却提出了与之矛盾甚至相反的结论。HRT的作用被提出了质疑。
2 HRT对心血管疾病不良影响的研究
1998年，Hulley S等 ［7］ 首先报道了一项
临床试验结果，即心脏和雌/孕激素研究（Heart and Estrogen/progestin Re-placement Study，HERS）HRT没有提供有益的心血管保护作用。而且，在应用HRT后一年内，增加了50%的冠心病事件的风险，其中，前4月最高，相对危险度为2.3（90%CI:0.9～5.6）。2000年，Wenger WK等 ［8］ 的冠脉药物工程（coro-nary drug project，CDP）研究也报道了与HERS类似的结论。2001年，Alexander KP等 ［9］ 也认为，随访14个月，心肌梗死后应用HRT，其心肌梗死复发率和死亡率降低，但心绞痛是未用者的2倍。但24月后HRT的心血管保护作用逐渐明显。2002年7月，美国妇女健康研究结果进一步证实，HRT没有心血管保护作用，甚至早期有增加心血管疾病突然死亡、患阿茨默尔痴呆和
乳腺癌的风险，并提前终止了实验中的雌激素+孕激素组，只保留了雌激素替代治疗组至2005年结束。
研究资料显示，HRT不能提供有益的心血管保护作用，可能的机制有:（1）HRT增加了凝血效应 ［3］ 。HRT增加了凝血因子Ⅶ和Ⅸ，增加了激活的蛋白C抵抗和CRP，降低了抗凝活性，降低了蛋白C和蛋白S。HERS的另一个研究结论也证实，HRT增加了深静脉血栓和肺梗死的风险 ［10］ 。（2）HRT引起的原发炎症效应。HRT提高了CRP，降低了E-选择素的含量。E-选择素被认为具有抗炎效应，CRP则被认为是炎症的最佳指标。炎症反应可能导致动粥样斑块的不稳定或破裂及血栓形成 ［11，12］ 。CRP的迅速升高可能与HRT的早期相反效应有关。
3 目前HRT和心血管疾病的观点
（1）冠心病患者应用HRT无心脏保护作用，相反，有可能存在危害作用。Parsons E等 ［13］ 研究发现，尽管HRT应用者90天和1年的死亡率较低，其相对危险度HR分别为0.45和0.35，但多因素校正后，HRT不增加心脏保护作用。Waters DD等 ［14］ 从1997～2002在美国和加拿大7个临床中心的研究表明:HRT使冠心病患者冠脉狭窄0.047mm/y，病人死亡的相对危险度HR为1.8（95%CI:0.75～4.3）。可见，HRT有增加冠心病患者死亡的风险。（2）HRT早期有增加心血管风险的作用，后期有一定心血管保护作用 ［15］ 。早期的效应可能与妇女年龄较大，影响了凝血效应、雌激素受体的分布和血管的重建有关。而后期的效应可能与雌激素改善脂谱、糖代谢，减少动脉粥样硬化有关 ［16］ 。（3）HRT可能提高晚期心衰妇女的生存率。Lindenfold J等 ［17］ 发现，应用HRT的晚期心衰妇女，发生死亡的相对危险度HR为0.6（95%CI:0.36～0.97）。但HRT的这一作用还有待大规模的临床试验所证实。HRT不改变充血性心衰的突发事件 ［18］ 。（4）妇女知情选择HRT。告知妇女HRT的风险，妇女发生心脏病、突发死亡、深静脉血栓和乳腺癌的风险为1/1000/y ［19］ 。绝经后应用HRT可以提高HDL和甘油三酯，降低LDL和总胆固醇的含量，妇女可以权衡收益和风险，知情选择HRT ［20］ 。
综上所述，HRT经历了对心脏作用从肯定到否定，再到矛盾的过程，使人们对HRT的态度也从狂热走向了冷静。HRT应尊重妇女的知情选择权。鉴于目前的资料，临床上不推荐妇女以HRT作为冠心病患者预防疾病复发的手段。
参考文献
1 Wagner JD，Kaplan JR，Burkman RT.Reproductive hormones and car-diovascular disease mechanism of action and clinical implications.Obstet Gynecol Clin North Am，2002，29（3）:475-493.
2 Mercuro G，Vitale C，Fini M，et al.Lipid profiles and endothelial func-tion with low-dose hormone replacement therapy in postmenopausal women at risk for coronary artery disease:a randomized trial.Int J Cardi-ol，2003，89（2-3）:257-265.
3 Lowe GD.Hormone replacement therapy:prothrombotic vs.protective ef-fects.Pathophysiol Haemost Thromb，2002，32（5-6）:329-332.
4 Tan E，Gurjar MV，Sharma RV，et al.Estrogen receptor-alpha gene transfer into bovine aortic endothelial cells induces eNOS gene expres-sion and inhabits cell migration.Cardiovasc Res，1999，43:788-797.
5 Akhrass F，Evans AT，Wang Y，et al.Hormone replacement therapy is associated with less coronary atherosclerosis in postmenopausal women.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（12）:5611-5614.
6 Raza JA，Reinhart RA，Movahed A.Ischemic heart disease in women and the role of hormone therapy.Int J Cardiol，2004，96（1）:7-19.
7 Hulley S，Grady D，Bush T，et al.Randomized trial of estrogen plus pro-gestin for secondary prevention of coronary heart disease in post-menopausal women.JAMA，1998，280（7）:605-613.
8 Wenger WK，Knatterud GL，Canner PL.Early risks of hormone therapy in patient with coronary heart disease.JAMA，2000，284（1）:41-43.
9 Alexander KP，Newby LK，Hellkamp AS，et al.Initiation of HRT acute myocardial infarction is associated with more cardiol event during follow-up.Journal of the American College Cardiology，2001，38（1）:1-7.
10 Grady D，Wenger NK，Herrington D，et al.Post menopausal hormone therapy increase risk of venous thromboembolic disease.Annals of In-ternal Medicine，2000，32（9）:689-696.
11 Ridker PM，Hennekens CH，Rifai N，et al.Hormone replacement thera-py and increased plasma concentration of C-reactive protein.Circula-tion，1999，100:713-716.
12 Cushman M，Legault C，Barrett-Connor E，et al.Effect of post-menopausal hormone on inflammation-sensitive protein.Circulation，1999，100:717-722.
13 Parsons E，Newby LK，Bhapkar MV，et al.Postmenopausal hormone use in women with acute coronary syndromes.J Womens Health（Larchmt），2004，13（8）:863-871.
14 Waters DD，Alderman EL，Hsia J，et al.Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women:a randomized controlled trial.JAMA，2002，288（19）:2432-2440.
15 Chilvers CE，Knibb RC，Armstrong SJ，et al.Post menopausal hormone replacement therapy and risk of acute myocardial infarction-a case control study of women in the East Midlands，UK.Eur Heart J，2003，24（24）:2197-2205.
16 Stevenson JC.The metabolic basis for the effects of HRT on coronary heart disease.Endocrine，2004，24（3）:239-244.
17 Lindenfeld J，Ghali JK，Krause-Steinrauf HJ.Hormone replacement therapy is associated with improved survival in women with advanced heart failure.J Am Coll Cardiol，2003，42（7）:1238-1245.
18 Rea TD，Psaty BM，Heckbert SR，et al.Hormone replacement therapy and the risk of incident congestive heart failure:the Cardiovascular Health Study.J Womens Health（Larchmt），2003，12（4）:341-350.
19Levens E，Williams RS.Current opinions and understandings of menopausal women about hormone replacement therapy（HRT）-the University of Florida experience.Am J Obstet Gynecol，2004，191（2）:641-646.
20 Armitage M，Nooney J，Evans S.Recent concerns surrounding HRT.Clin Endocrinol（Oxf），2003，59（2）:145-155.
作者单位:037008山西省大同市第三人民医院心内科（ △ 妇产科）
作者：
王小青 △ 2005-7-26