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【摘要】 本文介绍了激素替代疗法的历史及其发展现状，对其应用的利与弊进行了分析，提出了激素替代疗法的个体化应用原则以及用系统的观点对女性更年期综合征进行综合治疗的原则。
关键词 激素替代疗法 更年期综合征
女性一般于40岁以后开始出现卵巢功能减退，引起雌激素不足，最终导致绝经前后一系列躯体和精神心理症状 ［1］ 。由于寿命延长，女性一生中有1/3的时间是在绝经后期度过的，为了提高老年妇女的健康水平和生活质量，激素替代疗法（HRT）已越来越成为不可缺少的保健和治疗手段。自20世纪60年代至今，关于更年期HRT的基础、临床、流行病学研究发展很快，人们对它的认识也有了较大的变化，对其安全性极为关注，特别是HRT后引起恶性肿瘤的风险性一直是研究的热点。那么应用激素替代到底是利大还是弊大?结合研究的进展与人们观念的改变，我们可以从中得到一些启发。
1 对绝经问题及HRT的认识
在20世纪60年代，西方医学界认为“绝经是一种疾病”，以为给予雌激素可预防绝经后所有的疾病，导致一时普遍使用雌激素。20世纪70年代初，美国50岁以上妇女有1/3常规使用雌激素，随后发现雌激素可能引起子宫内膜癌，因此，部分学者甚至对其持否定的态度。进一步研究发现，同时加用孕激素，可对抗单用雌激素这一潜在的危险。进入20世纪90年代，则认为绝经是一种内分泌失衡，强调其本身不是一种需要治疗的疾病，但部分妇女因雌激素不足可发生严重的心理和生理改变，因此，属于一种内分泌失调，处理上需要补充雌激素。
早期人们对HRT适应证的认识是无选择性的，认为只有好处没有坏处，随着技术经验的提高，认识的内容发生了变化，知道了以前并未注意的HRT的禁忌证和慎用证。通过实践发现，合理的HRT能明显缓解和改善更年期综合征，并能有效预防心血管病和骨质疏松症等，因此，病例的选择和适应证的掌握是非常重要的。
2 HRT的益处
20世纪60年代是HRT的开始，那时人们关注的是绝经妇女是否应用HRT。进入90年代，则转变为雌激素可以预防什么疾病、如何安全的使用。理想的HRT应能有效缓解绝经症状、预防泌尿生殖器官萎缩、预防绝经后骨量加速丢失、保护心血管功能、促进心理健康，且无阴道流血、不增加癌症的危险。
2.1 治疗更年期综合征 HRT能很好地缓解短期或长期的更年期综合征，如血管舒缩症状，阴道及其他泌尿生殖器官症状和心理或情绪变化。有报道，50%以上绝经后妇女有潮热、盗汗及失眠等症状，用药8周的有效率为90%～95% ［2］ 。
2.2 预防绝经后骨质疏松 绝经后妇女每年丢失2%～3%的皮质骨和5%～8%的髓质骨，结局即严重的骨质疏松症（PMOP），PMOP最常引起髋骨骨折。妇女一生中髋骨骨折的危险性大于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的危险性总和。因此，PMOP成为HRT的主要治疗目的之一。雌激素和骨细胞相互作用，调节着控制骨质再形成的细胞因子网络。HRT可防止骨质过快丢失，从而稳定了骨密度，减少骨质疏松性骨折的发生。采用HRT6年以上者，髋骨或腕骨骨折危险可减少50%，椎骨畸形发生率减少90%，一旦HRT停止，骨质丢失又会加速 ［3］ 。
2.3 预防冠心病 绝经后因雌激素缺乏、血脂代谢失调，易诱发动脉粥样硬化，使得绝经后妇女冠心病（CHD）发生率明显增高。HRT补充生理需要的雌激素，从而维持正常的血脂代谢，对心脏有保护作用。1996年前瞻性队列研究“美国护士健康研究”显示:健康的绝经后妇女曾用HRT者与未用者比较，患CHD风险高度降低，总的相对危险度为0.64 ［4］ 。1997年Meta分析也表明，外源性性激素减少了CHD的发病几率 ［5］ 。
2.4 预防阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（AD）是最常见的一种老年性痴呆，女性多患。人脑内具有记忆功能的海马状突起中含有雌激素及其受体，AD患者中血清硫酸雌酮（绝经后妇女体内主要的雌激素）水平较同龄妇女低。目前神经学研究、动物行为研究和人群调查研究均提示雌激素可能对改善AD患者的认知功能和情绪有益。Philips等首先发现手术后绝经妇女用雌激素者记忆能力提高，明显好于对照组。有学者用计算机测试认知速度和认知的准确性，用正离子发射断层测脑糖代谢，发现雌激素可在一定程度上改善认知与记忆功能，有抗衰老的功效 ［6］ 。一些研究证明HRT与AD存在剂量-效应关系，认为雌激素使用时间越长、剂量越大，效果越好。但这必须增加副作用，限制其使用，影响治疗效果，矛盾由此产生。
3 HRT的弊端
目前研究显示，HRT对绝经后妇女血压与血糖无不良影响，但对高血压、糖尿病患者应用HRT尚需谨慎监测。长期应用HRT是否致癌，这是人们最关心的问题。目前认为，HRT不增加生殖道鳞癌的危险，可能不增加卵巢癌、宫颈、阴道癌的发生。但总的来看，研究结果中HRT所引起的癌症风险是增加的多、降低的少。
3.1 冠心病 1998年以后，7个关于已患CHD绝经后妇女用HRT预防其再发（即二级预防）的大规模临床试验，如HERS、ERA、WHI均发现HRT对CHD无益，且增加静脉栓塞及乳腺癌的发生 ［7］ 。因此，目前普遍认为HRT不应用于CHD的一级与二级预防。
3.2 乳腺癌 应用HRT的时间长短与乳腺癌的发生有一定的关系。国外一项调查结果表明，使用HRT的妇女患乳腺癌的风险每年递增2.3%。尽管如此，5年内患乳腺癌的风险仍然较低。目前人们较为倾向于使用HRT10年以下者不增加患乳腺癌的几率，而10年以上者，患病风险系数仅增加1.3%～1.5%。也有学者认为，由于使用HRT妇女能定期做预防性乳腺检查，因此，能及时发现早期、局限的癌灶，预后较不使用者好，因为后者发现时多为晚期 ［8］ 。乳癌的高危人群及乳癌患者采用HRT应慎重。长期使用HRT者，定期随访是十分必要的。
3.3 子宫内膜癌 使用雌激素替代治疗可能增加子宫内膜发生癌变几率是人们最早也最为关注的一个问题。单纯使用雌激素进行替代治疗使子宫内膜发生癌变，曾一度使雌激素的使用下降40%，后来，随着孕激素的周期性加用，似乎解决了这一问题。但事实并非如此，只能说是部分解决了，因为大量的研究证明，尽管加用孕激素后子宫内膜癌发生率较单纯使用雌激素明显降低，但并不能完全将雌激素致癌风险降至与非HRT使用人群一样［9］ 。但是这类内膜癌患者大多数诊断为Ⅰ、Ⅱ期，经正规治疗，5年存活率80%以上。当前HRT的主流方案为雌、孕激素联合应用，定期进行防癌检查是必要的。
3.4 血栓栓塞事件 12个研究的Meta分析表明，静脉血栓栓塞事件危险增高（RR:2.14，95%Cl:1.64～2.81），第1年增加的更高（RR:3.49，95%Cl:2.33～5.59） ［10］ 。
综上所述，在应用HRT的过程中，出现了一些矛盾现象，能否合理地分析处理这些矛盾，使患者达到最佳的效果，同时，尽量避免不良反应的发生是整个工作成败的关键。
4 我国的情况
在我国，HRT自20世纪70年代开始使用，应用于更年期综合征的治疗。自20世纪90年代开始用于预防老年退行性疾病，目前国内缺乏大样本的研究，所以HRT长期使用对我国妇女CHD的影响是否与NIH的结果一致，暂时无法预知。现在对HRT的认识大多是依据国外的研究结果，但必须认识到种族不同、环境不同、所患疾病的敏感性不同，对HRT使用必然有不同的要求。如性激素在我国妇女体内代谢较慢，协和医院临床资料已经证明我国妇女激素使用量小于西方妇女。又如我国妇女的乳腺癌、血栓栓塞性疾病发病率明显低于西方妇女，所以使用HRT后，引起这两种疾病的相对风险不一定会与西方妇女一样。
5 个体化的施治原则
过去半个世纪的临床应用已经证明了HRT对缓解更年期综合征及预防绝经相关疾病的积极作用;但也发现了其严重的副作用及容易引起这些副作用的禁忌证和慎用证。可以说HRT是一把双刃剑。正确使用HRT的关键就是严格掌握其禁忌证、慎用证、用药方式和剂量。因此，临床上实现HRT的个体化给予是保证其安全性和有效性的基础。个体化原则要求医生在做出选择的时候要自觉或不自觉的运用普遍与特殊、一般与个别关系的原理，针对特殊人群的风险性，权衡利弊决定是否采用HRT及制定具体的方案。
6 以系统观为指导
系统是由相互联系、相互作用的要素按一定结构组成的具有特定功能统一的有机整体。系统不是要素的简单机械的相加，构成系统的要素之间由于相干性作用，使要素构成系统后的功能特性发生了质的变化，出现了单个要素所不具有的新的特性、新的运动规律。现代医学模式认为:病人是完整的“社会-心理-生理”的有机统一体，可以看作是一个系统，一切不良刺激、不恰当的生活方式、行为和环境因素均可导致疾病的发生。治疗上也强调用综合的方法，不单注重临床症状的改善，更注重提高患者的生命质量，达到身心的综合健康。
因此，目前世界卫生组织正在积极倡导多层次干预的方法，建议在临床上就要考虑HRT及其配套药物、营养定量分析与补充、保健品摄入控制、环境激素或有害物质控制、运动定量指导、康复治疗、生活习惯指导以及精神心理辅导等综合措施。并逐步建立更年期妇女保健质量保证体系。更年期妇女涉及到内分泌科、妇科、内科、神经科、骨科及老年科等内容，因而全面系统地解决更年期相关问题的必由之路是在医院联合多学科共同开展更年期门诊，建立设备齐全、专业服务于中老年妇女的保健综合指导中心，并在中心内实现质量保证体系。
参考文献
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10 Nelson HD，Humphrey LL，Myron P，et al.Postmenopausel hormone re-placement therpy:scientific review.JAMA，2002，188（7）:872-881.
（编辑云 兆）
作者单位:276000山东省临沂市医疗保险事业处