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【摘要】 目的 探讨正常绝经妇女使用不同剂量激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）对围绝经症状改善情况以及不良反应。方法 将120例要求HRT的绝经后妇女随机分成3组，每组40例，治疗组1:每日服结合雌激素（倍美力，Premarin）0.625mg，安宫黄体酮2mg，疗程6个月;治疗组2:将Premarin改为0.3mg/d，安宫黄体酮1mg，每日1次;对照组:每日服钙尔奇-D1片。于治疗前、治疗1个月、治疗6个月观察以下指标:（1）阴道出血率、头痛、水肿、乳房胀等副反应;（2）Kupperman评分改善情况;（3）凝血酶原时间，纤维蛋白浓度;（4）B超检测子宫内膜厚度，乳腺情况。结果 治疗组1阴道出血率为29%，治疗组2阴道出血率10%，P<0.05;治疗组1和2Kupperman评分显著下降（P<0.05），对照组治疗前后Kupperman评分变化不明显（P>0.05）;治疗组1治疗前后凝血酶原时间有缩短趋势，但P>0.05，纤维蛋白原浓度在治疗1个月后明显减少，P<0.05;其余2组治疗前后凝血酶原时间，纤维蛋白浓度无明显变化;治疗组1在治疗6个月后，子宫内膜增厚（P<0.05），其余2组在治疗前后内膜变化差别无统计学意义，各组经乳腺B超检查均未发现异常。结论 两种剂量HRT可明显改善绝经症状，低剂量HRT对子宫内膜，凝血系统等影响较常规剂量组少。
激素替代疗法可缓解围绝经综合征、治疗泌尿生殖道萎缩性疾病、预防骨质疏松和降低结肠癌的发病率 ［1］ 等，因此HRT日益为绝经后妇女所接受。HRT也有不足之处（如诱发阴道出血），滥用可以增加子宫体癌及乳癌的发病率。2002年7月，美国JAMA杂志刊登了关于美国妇女健康倡议（Women’s Health-Initiative，WHI）研究的中期报告 ［1］ :连续联合应用雌孕激素可导致静脉栓塞以及增加冠心病、乳腺癌的发病率。HRT作为绝经妇女预防性治疗的价值受到了前所未有的挑战。本研究的目的就是探讨不同剂量HRT对绝经后妇女围绝经综合征、凝血功能、子宫内膜和乳腺的影响，寻找对以上心血管、凝血系统影响最少雌孕激素配方，使HRT在绝经妇女中安全和长期地使用，提高老年妇女生活质量。
1 材料和方法
1.1 研究对象 选择2000年7月～2003年12月在本院更年期专科门诊病人共120例为研究对象。平均年龄50±2.2岁，自然绝经1年以上妇女，平均绝经时间为2±3.9年，血E 2 <35pg/ml，FSH>40IuL，无使用HRT的禁忌证。近3个月无使用激素替代疗法或甾体激素者。所有研究对象随机分为3组，每组各40例，即常规剂量HRT组（治疗组1）、超低剂量HRT组（治疗组2）、口服钙剂组（对照组）。
1.2 研究方法 在治疗前，所有研究对象详细询问病史，常规体检，肝肾功能，性激素水平测定。治疗组1:每日服Premarin0.625mg，安宫黄体酮2mg，疗程6个月;治疗组2:将Premarin改为0.3mg/d，安宫黄体酮1mg，每日1次;对照组:每日服钙尔奇-D1片。于治疗前、治疗1个月、治疗6个月观察以下指标:（1）记录依从性、阴道出血率（阴道出血率=出血月数/总的用药月数×100%）、头痛、水肿、乳房胀等副反应;（2）绝经后症状，根据改良的Kupperman ［2］ 评分判断症状轻重;（3）凝血酶原时间，纤维蛋白浓度;（4）B超检测子宫内膜厚度，乳腺情况。
1.3 统计学方法 应用SPSS10.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差（ˉx±s），采用t检验，计量资料用χ 2 检验。
2 结果
2.1 副反应情况 治疗组1中，服药期间不规则阴道流血5例，阴道出血率为29%，头痛2例，乳房胀3例，其中2例阴道流血和1例头痛患者在服药2个月后要求停药;治疗组2不规则阴道流血2例，阴道出血率10%，与治疗组1比较P<0.05;对照组无上述不良反应，治疗组2和对照组患者均完成了6个月的治疗。
2.2 Kupperman评分变化 治疗1个月后，治疗组1和2Kupperman评分显著下降（P<0.05），治疗6个月后，Kupˉperman评分继续下降（P<0.01）;缓解最快的症状是发热、烦躁、多汗，2个月后Kupperman评分差异有显著性，但关节痛症状缓解较慢，用药半年后仍有轻度疼痛。对照组治疗前后Kupperman评分变化不明显（P>0.05），见表1。
表1 治疗前、后Kupperman评分变化 （略）
2.3 凝血酶原时间，纤维蛋白浓度 治疗组1治疗前后凝血酶原时间有缩短趋势，但P>0.05，纤维蛋白原浓度在治疗1个月后明显减少，P<0.05;其余2组治疗前后凝血酶原时间，纤维蛋白浓度无明显变化，见表2。
表2 治疗前、后凝血酶原时间、纤维蛋白浓度变化 （略）
注: ˇ P<0.05
2.4 B超检测子宫内膜厚度，乳腺情况 除治疗组1在治疗6个月后，子宫内膜增厚（P<0.05），其中2例均>5mm，行内膜活检结果为增生期子宫内膜。其余2组在治疗前后内膜变化差别无统计学意义，见表3。各组乳腺B超检查均未发现异常。
表3 治疗前、后子宫内膜厚度变化 （略）
注:与用药前比较P>0.05; ˇ P<0.05
3 讨论
3.1 用药前后临床症状的变化 HRT的用药原则为个体化用药，使用最低有效剂量，通常推荐病人使用的剂量如Premarin0.625mg已在欧美等西方国家使用多年。由于人种、种族间的差异，我国专家提出中国妇女的HRT最低有效量可能低于欧美等西方国家的剂量 ［3］ 。本研究显示，每天0.625mg或0.3mg Premarin均能降低Kupperman评分，显示超低剂量的HRT也能达到同等治疗效果，与“妇女健康，骨质疏松，孕激素，雌激素”试验（the women’s health，osteoˉ porosis，progestin，estrogen，HOPE）报道 ［4］ 一致。关节痛症状缓解较慢，可能随访时间短，且HRT治疗骨质疏松起效时间长有关。
3.2 不同剂量HRT对凝血系统的影响 常规剂量HER治疗1个月后纤维蛋白原明显减少，凝血酶原时间也有缩短趋势，表明HRT可引起高凝状态，这可能是其导致静脉栓塞以及增加冠心病的原因之一。雌激素对凝血-纤溶系统的作用是复杂的，HRT可激活凝血酶，降低外周血凝血酶激活抑制因子浓度;同时使纤溶亢进，表现为纤维蛋白原降低，而纤溶产物D-二聚体浓度升高 ［5］ 。我们曾在前期研究发现HRT降低了血小板的活化，这将有利于防止血栓形成 ［6］ 。但0.3mg Premarin及对照组对凝血酶原时间、纤维蛋白浓度影响不明显，提示雌激素与血栓形成可能有量效关系 ［7］ ，降低HRT剂量可减少其对心血管系统的影响;有关这方面的结论还需扩大样本量以及延长追踪时间等作进一步的研究。
3.3 不同剂量HRT对内膜影响及其副反应 每天0.625mg Premarin加2mg安宫黄体酮治疗6个月后，子宫内膜从0.32cm增加至0.43cm，服药期间不规则阴道流血5例，阴道出血率为29%，而使用HRT后如果发生不规则阴道出血，部分病人往往自动停药，是病人用药顺应性差的主要原因。因此该组有2例患者治疗2个月后要求停药。而0.3mg Premarin组对子宫内膜影响小，该组阴道出血率也较低。同时，超低剂量HRT对其他系统的影响如水钠潴留、乳房胀等也较常规剂量的少，提高了依从性。
另外，WHI中期报告 ［1］ 显示:雌/孕激素替代疗法（每天Premarin0.625mg加安宫黄体酮2.5mg）组中，乳腺癌、静脉栓塞、冠心病、中风和心血管疾病总发病率升高，骨折和结直肠癌发病率降低。雌激素替代疗法（Premarin0.625mg/d）仍在继续，并没有得出ERT可导致静脉栓塞以及冠心病的发病率增加的结论。因此HRT不良反应是由孕激素还是雌激素引起，雌、孕激素不同剂量比是否能减少HRT的副作用等问题成为HRT研究的新热点。本研究初步资料显示超低剂量HRT能有效改善临床症状，同时以凝血系统及子宫内膜等的影响较常规剂量组少，可能与降低雌激素同时降低了孕激素的剂量有关。
两种剂量HRT可明显改善绝经症状，而超低剂量者对子宫内膜，凝血系统等影响较常规剂量组少，并提高绝经妇女HRT依从性，使HRT在绝经妇女中完全和长期地使用，提高老年妇女生活质量。但HRT剂量以及剂型等的选择需个体化。
参考文献
1 Writing Group for the Women’t Health Initiative Investigators.Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:pricipal results from the Women’s Health Initiative randomized conˉtrolled trial.JAMA，2002，288:321.
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4 Lindsay R，Gallagher JC，Kleeriloper M，et al.Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acˉetate on bone in early postmenopausal women.JAMA，2002，287:2668.
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6 Gu Jian，Yang Dongzi，Wang Liangan，et al.Effects of hormone replaceˉment therapy on platelet activation in postmenopausal women.Chinese Medical Journal，2003，116（8）:1134.
7 Mahamed Shaarawy，Sami Nafea，Omar，et al.The cardiovascular safety of triphasic contracepte sterodis.Controception，1997，56:156-163.
（收稿日期:2004-07-27）
作者单位:510630广州中山大学附属第三医院妇产科
（编辑香 江）