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【摘要】 1981年在山东省卫生防疫站的支持下，我们实施了中国预防医学科学院（现CDC）下达的《消除流行性脑脊髓膜炎研究》的科研课题。通过了解我县流脑的自然史，对流脑开展了整群抽样的方法，实行定点、定人群，用流行病学、血清学、免疫学、细菌学等理论和方法，对流脑展开20余年的全方位的疾病监测。结果表明，1984年的流脑流行高峰被遏制；整个流脑的流行规律的彻底改变，我县消除流脑的局面已经形成。因此，我们的创新点为：（1）流脑的流行规律至今未改变；（2）A苗的免疫效果是可信的；（3）A苗可以应急接种。将我区流脑自然史划为三个阶段进行论述，这种直观地数字表述在我国还是第一次。
【关键词】 A苗；流脑自然史；消除流脑
流行性脑脊髓膜炎（以下简称流脑）是由脑膜炎双球菌感染引起、普通人群易感、经呼吸道传播、呈8～10年一次周期性大流行。历史上曾多次发生过大流行。如1967年就是全国大流行年。仅以我县为例，发病人数就达5千余例，病死人数达二百余例，全县人民大有谈“脑”色变之感，给人民的生命、财产均造成巨大威胁和损失。然而，自1981年开始，我们实施消除流行性脑脊髓膜炎的研究以来，由于组织措施到位，培训、制度到家，技术措施可行，大力推广冻干A群流脑多糖体菌苗（简称A苗）的接种，努力提高接种率，加强对流脑的疾病监测，不断探索对流脑的免疫程序等，收到了迄今已30年及以上（已过三个流行年度），在一个50万人口的区域内，呈现流脑消除局面。因此我们认为，对消除流脑所实施的策略是科学有效的，具体措施也是切实可行的。现报告如下。
1 对流脑研究的回顾简述
流脑在世界各地均有规律性的流行史，发病遍及世界各地，在我国目前流行菌群仍以A群为主。流脑可以追溯到16世纪被发现，1887年分离出致病菌。该病在历史上曾严重危害过人类的生命安全。19世纪初期，病死率高达70%～90%。20世纪30年代开始，由于磺胺药的问世，病死率下降到10%左右。我国第一次报告流脑疫情是1896年一位叫麦康的外国学者，在武昌发现4例病人而报告的。在有记载的疫情档案中，我国历史上曾发生过5次全国性流脑大流行（1938年、1949年、1959年、1967年及1977年）。山东省的流脑疫情资料缺乏系统的记载，最早该疫情可能是斯柯特20世纪20年代中期报告的。纵观我省流脑疫情，1957年、1967年、1976年是大流行年。历史上曾是我国流脑流行较严重的省份之一，其病死率曾居各种传染病之首。流脑在没有特异的生物制品免疫之前，每3～5年一次小流行，8～10年一次大流行，每次流行3～4年，各个年龄组均有发病，但15岁以下的人群为多，粗略统计约占构成比例的85%左右。
据文献报道，流脑流行规律在演变，即8～10年一次大 流行的周期性不明显。一般在非流行年发病率在3～10/ 10万或以下，小流行年在30～50/10万，大流行年为100～500/10万或更高。
2 预防
2.1 西药预防 常用于灶点或周围人群预防服药，常用的药物早期主要是磺胺类药物，还有对易感儿童采用呋喃西林等滴鼻、喷喉、食醋熏蒸等。
2.2 中草药预防 流行季节，集体熬大锅汤口服等。
3 开展的主要工作
（1）翻开流脑疫情档案发现，我区流行菌群一直是A群，且流行强度与A群带菌率呈典型的正相关，这一点与山东省乃至全国报告相一致。如我区1967年做57例带菌者菌群分布调查结果显示，带A群28例，占50%，结果当年就是流行高峰年，发病率为822.95/10万。1973年做132例，带A群37例，占28%，结果当年就不是流行年。同年我们又对18例流脑病人进行了致病菌群的分布展开了调查，结果血清群是A群的14例，B群3例，C群1例，可见A群占绝对优势。与本次A苗抗原相吻合，为了稳妥起见，我们采取当年试点第2年普开的方法，开展以加强培训，大力宣传为先导，积极稳妥地开展对流脑的定点、定人群，用流行病学、血清学、免疫学、细菌学等理论和方法，对流脑开展疾病监测，从不同侧面对消除流脑的方案进行了探索，如对A苗的免疫效果、应急接种的免疫效果、免疫程序的研究、A苗的社会效益及经济效益等用流行病学的方法加以探讨。
总之，真实、可靠、值得信赖的科学依据和卓有成效的工作，多次受到省、市领导的好评，调查资料也多次被省、市有关专家采纳过，有关数据被收录到专供我省党、政领导、卫生行政等单位内部使用，属“机密级”的《山东省预防医学历史经验》一书中。
（2）1981年11月，在对全县各级医院的骨干临床医生、检验医生、防疫医生和乡村医生分别举办流脑培训班的基础上，于26日开始，用整群抽样的方法，对全县682个行政村，随机分成接种组与对照组即单号村入接种组，双号村入对照组，人口约各占一半。对接种组1～13岁的儿童（因疫苗数量不够，故14～15岁未种）接种A苗，接种率为98.17%，2天全部结束。从1981年12月1日～1982年5月31日止，作为病例观察时间，要求在此期间临床上诊断的流脑病人除做血常规检查外，均应做脑脊液检查，以协助确诊。不能做脑脊液检查的乡级医院，均应采取脑脊液送牟平县卫生防疫站免费进行细菌培养（运输途中一定要放在腹部保温，限于当时条件）并逐项填《流脑病例个案登记表》。对到医院已死亡者，凡怀疑有流脑迹象的，均做死后脑脊液检查，对诊断有困难的病例，及时与县医院联系会诊等。最后，通过流行病学观察，在整个流行期，接种组观察73106人，发病4例，发病率为5.47/10万。对照组观察76127人，发病61例，发病率为80.13/10万，两组发病率经卫生统计学处理（P<0.001）差异有非常显著性，A群流脑多糖菌苗的免疫效果指数为15.25，保护率为91.24%，其中95%的可信限在90.85%～91.63%之间。
（3）在观察期间（1982年3月27日～29日），我区姜格庄镇上庄村（对照村）连续发生3例流脑病人。为了保护人民的生命安全，在行政干预下，我们对该村破例进行了一次常规防治措施的落实：该村总人口3354人，1～15岁的儿童全部服用磺胺嘧啶（SD）。16岁以上的人群，凡是伴有上呼吸道充血或感染或身体上发现有出血点的，也全部口服SD和解热镇痛药。仅此一项费用就花去了人民币1628.63元，3例流脑病人的医药费花去370余元，两项合计2000余元。如果按2002年的可比价格计算，那是十几万元人民币的费用啊！这还不包括亲戚、邻居看望、车辆接送、亲属陪护及上述劳动力因此不能从事社会活动而造成的经济损失在内。
（4）为了更进一步展开对A苗免疫效果研究，也是开展流脑流行病学防治的需要，我们又对该苗应急接种的免疫效果进行了观察，当时我国这方面的报道几乎看不到。首先，我们选择了截止1981年底，已至少连续16年（即理论上跨两个流行年度）未发生流脑病人的我区莒格庄镇宫家沟村采取人群分层抽样的方法，分别抽出2～3岁组的24人，6～7岁组的26人，14～15岁组的14人，25～29岁组的21人，共4层85人作为观察对象。采用单盲法，根据观察对象的生日，单号入试验组，双号入对照组，进行了免疫前后的对比观察。时间是1982年3月20日，第1次采血完后，试验组接种A苗，对照组注射（VitB1）安慰剂。第2次采血是3月25日,结果观察接种对象85人，免疫前血凝抗体抑制试验，平均几何滴度为1.605。第5天再次采血，试验组采49人，平均几何滴度为10.616。对照组采35人，平均几何滴度为1.641。对照组的抗体滴度与免疫前相一致，而试验组免疫后的抗体滴度较免疫前增长了6.6倍，其中呈4倍及以上的增长率为80.43%。经统计学处理，差异有非常显著性（T=12.9，P<0.001）。因此，我们认为，A苗具有在短时间内，对不同年龄段的人群均能产生抗体快且抗体增高幅度大，保护率高等这一试验结果是可信的，该苗具备应急接种的理论要求，为今后应急处理流脑暴发流行的突发事件提供了理论支持，指明了工作方向等，受到了专家及预防医学工作者的好评。
（5）免疫程序的探讨：刚开始，每年对1～15周岁的儿童注射1次，以后又根据疫情动态发现，有6个月龄的婴儿发生流脑的报告，遂将免疫年龄提前至6个月龄。以后又把15周岁降为12周岁，再以后，根据疫情动态和疾病监测，定于每年对6～18个月龄的儿童免疫接种1次，为初次免疫，再每5年加强1次，再以后，又通过血清学及疾病监测发现，5年加强1次，人群流脑免疫屏障不巩固，遂又改为3年加强1次。再以后，通过血清流行病学的动态观察，加强年龄改为2个年龄段，即>1.5岁～≤2.5岁为第1次加强，每3年对2.5～12周岁的儿童为第2次加强，再以后加强年龄改为3个年龄，即每年对3岁、6岁、9岁的儿童加强免疫1次。随着对流脑病认识的不断提高，防治经验的不断积累和免疫学知识的不断丰富，以及疾病监测不断提供的信息，流脑的免疫程序也随之不断完善，改为现在的2次基础免疫，2次加强免疫。通过流行病学效果观察认为，此程序在目前较为科学、可行，尤其在未消除流脑的地区，既能达到免疫效果，又能减少注射的针次数，还能为国家节省大量的疫苗和经费。
（6）在此基础上，我们开展了长期地、系统地、连续地流脑发病规律的动态流行病学研究。从1949年到2002年底止的50余年的观察中（1981年及以前，采用回顾性流行病学调查方法，1982年至今，我们利用疾病监测网络，采用前瞻性流行病学调查的方法），结果显示8～10年一次大流行的周期似不明显，山东省卫生防疫站1987年也曾有类似报告［1］。然而，通过我们进一步的流行病学调查研究认为，出现理论上的周期流行不明显与众所周知的当时的社会政治等人为因素有关，并非流脑流行规律的自然改变。我区最后一次大流行发生于1975年，接着发病率呈递减状态至1978年。1979年又开始上升，而且至1981年已呈现出显著地成倍增长地环比增大趋势。假如我们在1981年不实施农村消除流行性脑脊髓炎的研究，不进行干预措施的落实，按照流脑的发病规律发展（8～10年一次大流行，每次流行3～4年），延至1984年前后，极有可能或不可避免要酿成我区又一次流脑大流行的悲剧，因为理论上已经具备了大流行的条件。所以我们可以负责地说流脑流行规律目前还没有改变。
研究过程中，为了便于分析，我们将1949年以来的流脑疫情划为三个阶段，即1949～1969年为一个阶段，暂定为人群普遍被动易感阶段；1970～1981年为一个阶段，暂定为人群被动预防阶段；1982年至今为一个阶段，暂定为人群主动免疫阶段，然后逐年计算发病率及死亡率。化分三个阶段，是想更进一步说明，第一阶段（即1969年以前）人们对流脑的预防，完全呈一种盲目或无序阶段，几乎没有与流脑抗争的能力。第二阶段，人们是呈一种亡羊补牢式的被动预防阶段。其做法是哪里发生流脑，就在哪里预防，其办法多是采用滴鼻、喷喉、食醋熏蒸、大锅汤、预防服药等。第三阶段，为主动免疫阶段，适龄儿童注射冻干A苗，分基础免疫和加强免疫，同时开展对流脑的疾病监测。通过三个阶段的发病率比较，可以明显看出，第一、二阶段的发病率无差别（P>0.05），第三阶段期间，发病率大幅度下降，与第一、二阶段的发病率、死亡率比较差异有非常显著性（P<0.01），呈现出令人鼓舞的流脑高峰被彻底削平，流行规律被彻底改变的喜人局面。并在连续12年（1983～1994年）取得了超低（发病率低于1/10万）发病率的基础上，又取得了令人奋进与欣慰的至少10年及以上（1995年～ ）无流脑病例的可喜成果。这是在累计（从1981年开始开展的每年1次，医院和居民法定传染病漏报调查）进行达200余万人次的人群漏报调查结果后得出的。应该说这个结果是可信的，毋庸置疑的。但是，这不是流脑自然史的真实写照，而是与科学技术的不断进步、人们卫生保健意识不断增强、生物制品免疫成功率不断提高、预防医学工作者实施防疫措施的不断干预、致病菌群的相对稳定等因素有关，抑或是在国家投入大量的人、财、物的基础上，与广大预防医学工作者20余年的不断探索、努力工作、无私奉献等有关，因此切不可有“马放南山，刀枪入库”，歇一歇的麻痹思想，这一点作为卫生行政、卫生防疫及其卫生工作者应特别引起注意。以保持清醒的理性头脑，这在指导今后流脑的群体防制工作中具有极重要的指导意义。这一学术观点及围绕流脑所开展的疾病监测工作，得到了国内有关专家的高度重视和评价。
脑膜炎双球菌这一物种只要不灭绝，它就会沿着病原体自身的发展规律而时刻威胁着人类的健康，因此人类与之斗争就不会停止。既然流脑流行规律没有改变，周期性流行依然存在，那么用生物制品进行预防显然是最经济且最有效的手段，再加上流脑属呼吸道传染病，传播速度快，人群普遍易感，近年有向大年龄组扩散的趋势，再加上人们谈“脑”色变的余悸心理，因此，今后用于预防流脑的生物制品市场需求不会萎缩。
消除乃至根除流脑，是预防医学工作者最终的奋斗目标，为此，我国同仁仍在进行着不懈的努力。本研究在疾病监测的基础上，定点、定人群开展了对流脑的疾病监测，通过不断探索，并进行了长期的前瞻性流行病学调查，结果显示控制与消除流脑所产生的巨大社会效益彰显出，我们实施农村消除流脑的良好免疫效果，免疫效果又显示出我们实施农村消除流脑的免疫程序和开展的疾病监测是卓有成效的，是经得起流行病学验证的，是科学可行的。
综上所述，创新点有以下三个方面：（1）A苗的免疫效果是可信的，这个结果是用15万人口实验得出的，在山东省是第1次；（2）A苗可以应急接种，是用四个年龄组，代表整个人群的84人得出的，在全国是第1次；（3）流脑的流行规律至今未改变。为此我们将流脑的自然史划为三个阶段进行了论述，这种直观的数字表述在全国是第1次。
【参考文献】
1 侯克济.山东省预防医学历史经验.济南:山东科学技术出版社，1987，313-315.
作者单位：1 264100 山东烟台，烟台市牟平人民医院 2 264100 山东烟台，烟台市牟平卫生防疫站