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【摘要】 探讨TH17在重度哮喘中的功能，定量研究随着TH17的初始量变化及减少某些细胞因子所引起的免疫系统中重度哮喘的机制，找出重度哮喘可能的传播路径，本文以BIS (Basic Immune Simulator：基本免疫模拟器)为平台，参照BIS中DCs初始量变化和取消某些因子及相应的运行数量，仿真了TH17初始量变化及减少某些细胞因子的模型(ABM)，并与BIS已仿真出来的DCs模型相比较，仿真模型符合临床数据，验证了模型的正确性，得出免疫高反应与TH17初始量无关的结论，指出了重度哮喘可能的传播路径，建议以TH17作为治疗重度哮喘的靶标，为临床治疗提供了参考依据。
【关键词】 重度哮喘;免疫系统;仿真;比较;路径;靶标
【Abstract】In order to discuss TH17 function in severe asthma, we conducted a quantitative study on severe asthma mechanism in immune system with different TH17 initial conditions and different added agent types，aiming at finding out possible propagation path in severe asthma. We took BIS (Basic Immune Simulator) as a platform to simulate TH17 models, and compared DC (Dendritic Cell) models with TH17 models. Our simulation results are consistent to the clinical data, and we found that immune hyper-response has nothing to do with Th17 initial conditions. Our study suggested that the path of severe asthma propagation may be DCs/IL23/TH17, therefore, TH17 could be a target in the treatment of severe asthma.
【Key words】severe asthma; immune system; simulation; compare; path; target
CD+4 T细胞的另一个亚集，称之为TH17细胞，重度哮喘者带有TH17细胞和嗜中性炎症模型，但 TH17作为驱动嗜中性炎症的功能依然不清楚。然而，树突状细胞(DCs)在细菌感染下可诱导出IL-23和IL-17[1，2]，它在重度哮喘中起重要的作用;TH17细胞主要由IL-23来调整，通过激活转变因子ROR t和STAT3 产生IL-17和IL17F并作用在上皮细胞引起重度哮喘(如图1[2]所示)。那么，DCs,IL-23, TH17之间的关系如何?TH17在重度哮喘中的功能是什么?能否以TH17作为治疗重度哮喘的靶标?这些问题至今还没有定论，然而, Peter J.Barnes[3]指出，TH17作为操纵重度哮喘的嗜中性粒细胞炎症功能机制还不完全清楚,值得更多的研究;了解这些机制可能会产生新的治疗方法,所以需要进一步的研究来理解TH17细胞和它在重度哮喘中的作用,它可能作为未来治疗重度哮喘的新靶标。本文探讨当TH17初始量变化及减少某些细胞因子时引起的免疫系统中重度哮喘产生的机制,并试图解答上述问题。图1TH17与嗜中性炎症的关系[2]
1模型的构建
BIS[5]用来匹配在一般病毒感染情形下常态和病态的行为，有效地翻译了关于先天性免疫和获得性免疫细胞和分子的机械知识，并产生了免疫系统复杂行为的模型。此模型用来高质量地检测病毒感染免疫响应的先天性免疫和获得性免疫细胞间的相互作用，能潜在辨认出作为治疗疾病的靶标，提高治疗效率。因此，利用BIS作为分析研究TH17在重度哮喘中功能工具的方法，具有一定的先进性和可靠性。本文结合BIS已仿真出来的DCs模型， 利用这些模型的参数，在BIS中仿真出关于TH17相应的模型。由于DCs能产生IL-23,而IL-23能促进TH17产生，借助于当DCs初始量变化及消除某些细胞因子时BIS已仿真出的DCs模型，以BIS为平台，确定随TH17初始量变化和减少某些因子对免疫系统的影响，仿真出细胞间相互作用的三种效应图形(免疫获得，免疫损失，免疫高反应)。
2模型的仿真
2.1Th17仿真结果及其与DC模型BIS仿真的比较以下图2、4、6、8为我们的TH17模型在不同初始条件下的仿真结果，而图3，5，7，9则为DC模型不同初始条件下的BIS仿真结果[4]。图2TH17初始量不同，对免疫系统影响的三种效应图3DCs初始量不同，对免疫系统影响的三种效应[4]图4减少横坐标注明的每一因子浓度为0.01时输出效应图5来自初始化免疫响应中消除横坐标注明的每一因子浓度的输出效应[4]图6减少横坐标注明的每一因子浓度为0.01时输出效应图7来自初始化免疫响应中消除横坐标注明的每一因子的三种输出效应[4] 图8减少横坐标注明的每一因子浓度为0.01时输出效应图9来自初始化免疫响应中消除横坐标注明的每一因子的输出效应[4]
2.2仿真结果分析与验证为了创造带有充分树突状细胞的一个成熟的免疫系统，对细菌的暴露是必要的，树突状细胞负责在哮喘中免疫响应的时间滞后[1，2]。由于DCs能产生因子IL-23，而IL-23能诱导出TH17。重度哮喘中包含较多的TH17细胞，通过下列仿真模型的讨论来验证产生重度哮喘的路径为：DCs/IL-23/TH17。如图2所示：免疫高反应与TH17初始数量基本没有关系,当TH17数量增加时，免疫获得概率和免疫损失概率均有相应的对应点，当TH17初始数量为70时，免疫获得概率最大，TH17初始数量为50时，免疫损失最大，这相当于重度哮喘，TH17初始数量小于50或大于80时，免疫损失占主要地位，这相当于一般性哮喘，这符合如下图10[5]临床数据。
如图3所示：缺少DCs细胞时，有100%免疫损失，DCs数量的增加允许带有较高概率免疫获得产生，有相应的免疫获得概率对应点，在免疫获得中，随着DCs的增加，免疫获得的概率有一个高峰点，DCs初始值超过80时，免疫获得的概率值都小于峰值。此结果的重要意义不是DCs的实际量等于80时免疫获得概率最大，因为此数量值是取决于所有其他初始条件值和BIS的设计，相关的事情是监测对DCs的初始值有一个最佳参考数量标准。除了此量，增加DCs的数量不会带来更大益处，相应的图2中TH17初始数量为70时，免疫获得概率最大，这说明如果选择了最佳DCs实际初始量，诱导出免疫细胞TH17能够战胜病毒感染，对治疗哮喘极有帮助。同时，当较少的DCs最初出现时，免疫损失带有较高的概率出现，免疫高反应与DCs初始量没有关系。这也符合如下的临床实验结果。图10表示哮喘者血浆浓度TH17相关细胞因子(IL-17)随着哮喘的严重程度不同倾向于加强{5]
横坐标对应哮喘病程度，纵坐标所对应的TH17(IL-17)浓度的百分比，Control 代表健康组保持在RelB-/-老鼠系统中的树突状细胞数目是与仿真中DCs数目可比较的。缺乏树突状细胞(体内相关DC1s)的老鼠，由于一个完整的转基因(relB-/-)是非正常的和短命的，在不同的器官中，脾中，骨髓增大，正常淋巴结缺少(淋巴结出现但稀少和较少胸腺的树突状细胞)，他们会发生非正常的炎症，这些老鼠还出现过敏肺炎及重度哮喘的症状，RelB-/-老鼠也无法消除皮肤的牛痘病毒感染。这样的模型是与带有低量DCs初始条件(10DCs)，较低量TH17或较高量TH17的BIS输出模型可比较的，在这种条件下，免疫损失是最大的，免疫高反应时常发生正是由于TH17偏多。图4仿真结果在表1中给出。表1图4仿真结果与标准情况在图5中，移出先天性免疫细胞和获得性免疫细胞，同标准情形相比较，20DCs, 50DCs, 80DCs免疫获得都有相应的减少，只有NO DCs免疫获得减少显著。图6仿真在表2中给出。表2图6仿真结果与标准情况在图7中，移出先天性和获得性免疫细胞，在NO DCs，NO Bs，NO Ts情况下，20DCs,50DCs,80DCs免疫损失增加较大，其他情况下免疫损失变化不大。图8仿真结果在表3中给出。表3图8仿真结果与标准情况(control)比较在图9中，移出先天性免疫细胞和获得性免疫细胞,同标准情况相比较，NO Ms，NO NKs和NO CTLs，20DCs,50DCs和80DCs免疫高反应均增加。
3讨论
3.1产生免疫损失结果建立的机制若在1区(仿真软组织区)最初出现太少的DCs，NKs或Ms，在感染被这些先天性免疫细胞认识之前，似乎是一个感染将进一步扩展，当这些先天免疫成分检测到感染的PCs时，NKs和Ms将杀死感染的PCs，并有潜能消灭感染的PCs，而没有适应性免疫的参与，当感染最终被认识时，当先天性因子是少时，对激活的刺激将是大的，召集较多被激活的DCs通过入口到达2区(仿真淋巴区)，激活较多T细胞，包括TH17，B细胞，CTL细胞，这是免疫损失和免疫高反应情况。这两种情况，将产生较多被激活的获得性免疫细胞以战胜感染。
3.2不能经历坏死的DCs细胞的实验结果在控制皮肤[6]、肺[7]、内脏[8]和体系内[9]的T细胞调节免疫响应中，已检查出树突状细胞坏死的作用。Matsue et al[6]表明在此淋巴组织中呈现对T细胞抗原之后，树突状细胞通过坏死凋亡。缺少CD95(Fas,对坏死需要的接收器)的老鼠，当他们原有的树突状抗原细胞被注射进带有抗原被挑战的老鼠脚中已提高了引起延迟高敏感的能力。可见，树突状细胞凋亡是对控制T细胞激活一个重要的机制。4结论用BIS来定量地检查对病毒感染免疫响应的先天性和获得性免疫细胞对TH17相互作用，通过初始因子数目参数扫描来完成校准，把仿真模型与报道过的基本科学文献模型相比较，证实了初始先天响应的程度对获得性免疫响应是一个关键的决定。 先天免疫缺少导致获得性免疫的极度增加。在先天性与获得性免疫系统中出现的任一免疫系统成分的缺陷均会减少对清除病毒感染成功的概率。由于仿真模型符合了图1的表示，认为DCs-TH17—炎症的免疫轴可能是导致重度哮喘的路径，建议取DCs和TH17作为治疗重度哮喘的靶子,以提高临床治疗效应。
【参考文献】
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3Peter J. Barnes, Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nature Reviews Immunology，2008，8:183-188.
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6Matsue H, Edelbaum D, Hartmann AC,et al. Dendritic cells undergo rapid apoptosis in vitro during antigen-specific interaction with CD+4 T cells. The Journal of Immunology,1999, 162: 5287-5298.
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8Man AL, Bertelli E, Regoli,et al. Antigen-specific T cell-mediated apoptosis of dendritic cells is impaired in a mouse model of food allergy. J Allergy Clin Immunol,2004,113:965-972.
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