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【摘要】 目的 探讨特比萘酚联合氟康唑治疗真菌性角膜炎的方法及疗效,为临床提供参考。方法 收集本院住院真菌性角膜炎病人，将病人分为两组，一组为联合用药组，氟康唑联合特比萘酚治疗;另一组为单用组，抗真菌药物仅用氟康唑，余用药两组相同。观察疗效，并记录疗程。结果 观察期间共收集到真菌性角膜炎病人27例,均做了刮片镜检及真菌培养，且至少有一项阳性。联合组治愈率71.43%，治愈周期平均为21.4天，单用组治愈率30.77%，治愈周期平均为23.1天。两组比较进行统计学分析。结论 特比萘酚联合氟康唑治疗真菌性角膜炎疗效优于单用氟康唑,尤其是轻、中度病人。治愈病人的治疗周期，两组比较，联合用药组较单用药组治疗周期短。
【关键词】 特比萘酚;氟康唑;真菌性角膜炎;药效
20世纪70年代之后,真菌性角膜炎的发病明显增多,90年代以后,发病率增高的趋势更加明显。真菌性角膜炎病程长，病情迁延，且致病菌种较多。真菌性角膜炎的治疗比较棘手，早期依靠药物治疗。但单一用药，效果欠佳，能否通过联合用药提高疗效，缩短疗程。笔者进行了以下的研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年10月-2011年12月，收住院治疗真菌性角膜炎病人27例，男12例，女15例;年龄23～72岁;其中农民19例，工人5例，其他3例;植物性外伤史者16例,角膜异物史者4例,糖尿病病人3例,无明显原因、诱因5例。所有病人均为根据症状、体征，怀疑真菌性角膜炎病人，并做刮片镜检及真菌培养，至少一项阳性者，才能确诊。
1.2 研究方法
1.2.1 临床分组
对于确诊真菌性角膜炎的病人，根据病人角膜溃疡大小及深浅，参照文献[1]，可分为轻、中、重三度，轻度：角膜溃疡<5mm，溃疡仅限于浅层角膜，无或有少量前房积脓;中度：5mm≤溃疡面积<7mm，溃疡侵及实质中层，周围角膜水肿，存在前房积脓;重度：溃疡面积>7mm,溃疡侵及实质深层，可见后弹力层膨出，或有小的穿孔，前房有大量积脓。轻、中、重病人数分别为16、9、2例，将病人随机分为两组，一组为特比萘酚联合氟康唑治疗组，另一组为单独应用氟康唑治疗组。两组轻、中、重病人分配分别为8、5、1和8、4、1例。
1.2.2 治疗方法
两组病人的用药方法如下。(1)联合用药组：对于轻症病人,用0.1%特比萘酚眼液(取特比萘酚片碾成粉末，用10%吐温-80调匀，加蒸馏水配制成0.1%眼药水，水浴加热消毒[1])点眼,1次/h，同时口服特比萘酚片，1片/d。联合应用0.2%氟康唑眼水(取氟康唑原液放于消毒眼药水瓶内)点眼，1次/h，静点氟康唑100ml/d。对于中、重度病人，点眼前刮除溃疡表面干燥、坏死组织，用2%碘酊烧灼溃疡面，视病情可1次/d或隔日1次。并适当增加眼药水点眼次数。(2)单用药组：轻症病人0.2%氟康唑眼水点眼，1次/h，静点氟康唑100ml/d。对中、重度病人亦行碘酊烧灼及增加点眼次数。两组病人在应用抗真菌药物的同时，应注意散瞳，局部应用抗生素类眼药水，局部及全身应用营养及促修复类药物,能量合剂、VitC或复方氨基酸注射液治疗。
2 结果
观察期间共收集到真菌性角膜炎病人27例,均做了刮片镜检及真菌培养，且至少有一项阳性，刮片找到菌丝或芽孢者25例，阳性率92.6%，培养阳性者26例，阳性率96.3%。对疗效的观察，参照文献[2]，评定标准如下：治愈：角膜溃疡愈合，荧光素染色阴性，角膜恢复半透明或透明，前房积脓消失;有效：症状减轻，角膜溃疡缩小，前房积脓减少或消失;无效：症状无改善，角膜溃疡扩大或穿孔，前房积脓加重。依此标准来划分疗效，做好记录。联合组治愈10例，治愈率71.43%，治愈周期平均为21.4天，好转3例，好转率21.43%，未愈1例，占 7.14%;单用组治愈4例，治愈率30.77%，治愈周期平均为23.1天，好转率46.15%，未愈3例，占 23.08%。对于等级分组资料的比较可用Ridit分析。根据所得数据,计算U值，U=2.0181。可按U服从正态分布处理:U>1.96,P<0.05,差异有显著性。即联合应用特比萘酚治疗效果优于单用氟康唑治疗。观察两组病人中,治愈病人的治疗周期,联合用药组平均21.4天,单用药组23.1天,两组比较,联合用药组病人治疗周期较单用药组周期缩短。
3 讨论
真菌性角膜炎是一种多见的角膜病,早期尤其是轻、中度病人，以药物治疗为主。由于临床致病菌属多样，所以单一用药，部分病例效果欠佳，所以常联合应用两种或两种以上药物。其中,丙烯胺类与唑类药物作用于真菌麦角固醇合成的不同位点,两类药都导致麦角固醇合成较少,固有协同作用[3]。氟康唑为三唑类抗真菌药，特比萘酚为丙烯胺类药物，两药联用，使药物用量减少，药效增加，毒性降低，对念珠菌、曲霉菌属和假性阿利什霉菌等有效，而其中有些菌种对单用任何药物无效[4]。特比萘酚(Terbinafine)是20世纪90年代合成的一类结构新颖的丙烯胺类药物，为广谱抗真菌药，能特异的与高选择性的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成过程中角鲨烯环氧化酶，使角鲨烯在细胞内蓄积，麦角固醇合成受阻，而达杀菌作用[5]。广泛应用于临床各种真菌性感染的治疗。本组试验中我们配制了0.1%的特比萘酚眼药水,依据王香兰等[6]报道,分别配制0.5%、0.25%、0.1%三种浓度的滴眼液，采用常规纸片琼脂扩散法，计算出药物的有效率。笔者选用了抗菌有效率略高的0.1%特比萘酚眼药水，至于三种浓度的眼药水体内试验是否有差别，还有待进一步的临床研究。同时文中报道迄今尚未发现人类致病真菌对丙烯胺类药物产生继发耐药性,特比萘酚有望成为临床有效的抗真菌滴眼液。王智群等[7]对曲霉菌的体外药敏实验研究发现，比较两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、那他霉素及特比萘酚的体外最低抑菌浓度(MIC)比较，特比萘酚最低。氟康唑为抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，损害真菌细胞膜的功能和结构，达到杀菌的作用。全身应用毒副作用低,口服易穿透所有眼内组织，尤其在角膜中浓度最高，并与血清浓度显著相关，是一种很有用的眼局部用制剂[8]。动物和临床试验证实口服氟康唑对念珠菌、隐球菌、曲霉菌及球孢子菌感染有效。随着时间推移，真菌性角膜炎的致病菌属发生了一定变化。孙士营等[9]回顾分析,2000年到2006年山东省真菌性角膜炎致病菌种的分布、变迁。首位的致病菌属为镰刀菌属(71%)、曲霉菌属(10.9%)、链隔孢属(9.6%)。镰胞菌属已成为目前我国真菌性角膜炎的首要致病真菌，而氟康唑对镰孢菌属欠敏感。所以单用氟康唑治疗真菌性角膜炎效果欠佳,梁庆丰等[10]研究报告特比萘酚是临床治疗丝状真菌性角膜炎的有效药物。丝状真菌包括镰孢菌属及曲霉菌属等。特比萘酚与氟康唑两药连用有协同作用，所以两药联用，明显提高了临床疗效。本项研究也证实了此点。关于治愈病人的治疗周期,联合用药组略短于单用药组,因本组病例数较少,有待于以后的工作中,进一步扩大样本,进行观察比较
【参考文献】
1 王鹏,刘建宗,吕兰存.特比萘酚治疗真菌性角膜炎的实验和临床研究.中国实用眼科杂志,2003,12:910-912.
2 张军,王丽娅，孙声桃，等.真菌性角膜炎转归影响因素的相关分析.临床眼科杂志,2011,19:74-76.
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4 Sikder AU,Mamun SA,Chowdhury AH.Study of oral itraconazole and terbinafine pulse therapy in onychomycosis.Mymensingh Med J,2006,15:71-80.
5 陈祖基.眼科临床药理学.北京：化学工业出版社，2002：135.
6 王香兰，刘宏伟，王智群，等.特比萘酚对眼部真菌抗菌作用的实验观察.眼科,2006，15(3):208-209.
7 王智群，黎黎，李然，等.眼部分离曲霉菌的体外联合药敏试验研究.眼科新进展，2009，9(29):659-662.
8 王文华,李树明,任玉新,等.氟康唑治疗真菌性角膜炎的临床探讨.国际眼科杂志，2006，6(1):237.
9 孙士营，翟华蕾，史伟云，等.真菌性角膜炎致病菌种的变迁及体外药物敏感试验研究.中华检验医学杂志,2009,32(3):282-285.
10 梁庆丰,杜艳.特比萘酚滴眼液治疗真菌性角膜炎的临床观察.国际眼科纵览,2010，34(4)：250.