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【摘要】 抗菌药在临床中的应用存在许多误区，滥用现象十分普遍。儿科临床中，由于儿童期的特殊性，滥用抗菌药会造成许多不良后果。应严格掌握适应证，科学合理用药，注意药物的相互作用，尽量避免药源性的损害，充分考虑患儿的经济能力，合理使用抗菌药。
【关键词】 抗菌药;合理应用;儿科
【Abstract】 Antibacterial drugs in the clinical application has many misunderstanding, abuse is widespread. In pediatric clinic, because of particularity, the abuse of antibacterial drugs can cause many adverse consequences.We should strict indications, scientific and rational use of drugs. Attention to drug interactions, as far as possible to avoid drug-induced damage, considering the economic ability of children, the rational use of antibacterial drugs.
【Key words】 antibiotics;reasonable application;pediatrics
抗菌药的使用在过去传染病流行的时代是一大利器，不但使细菌无法继续传播，也使人类的死亡率下降。抗菌药的合理应用是当前世界共同的课题。21世纪初世界卫菌组织和各国政府都开始关注这个问题。滥用抗菌药是一个全球性的问题，亚洲情况最为严重，我国是重中之重。我国医院的抗菌药物使用率一直很高，在儿科尤为严重。当然其中的原因有很多，但是儿童作为一个特殊的群体，不能合理的使用抗菌药危害极大，选择儿科药物须慎重，确切，更要求剂量恰当。本文从抗菌药不合理使用的表现，合理使用的原则，常见病的抗菌药合理应用，小儿不宜使用的抗菌药几个方面进行阐述。
1 定义与现状
1.1 抗菌药的定义
抗菌药一般是指由细菌、真菌或其他微菌物所产菌的具有抑制或杀灭他种微菌物的药物。除了从微菌物培养液中提取，还可通过半合成或合成法来大量生成。现在能选用的抗菌药有一百多种，大多为β-内酰胺类，其余为氨基糖苷类，大环内酯类，四环素类，喹诺酮类，抗结核类药，抗真菌药，磺胺类，咪唑类，多肽类，植物抗菌药(如黄连素、鱼腥草、穿心莲)等。
1.2 患儿的生理状态
小儿特别是早产儿及新生儿，各种生理功能包括自身调节功能尚未发育，对药物的反应比较敏感呈现与成人不同的药学特点：(1)新生儿胃肠及皮肤屏障能力差，这些部位吸收药物较多;(2)体液占体重比例较大，水溶性药物分布面积大;(3)血脑屏障发育不完善;(4)血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合力低;(5)肝肾功能尚未发育完善，药物的消除率低;(6)小儿的体力与智力都处于迅速发育阶段易受药物的影响应注意。
1.3 不合理使用抗菌药的表现
不管感染是否感染疾病，只要有病就用抗菌药。 不管什么感染都用广谱青霉素，广谱先锋霉素。喜欢用贵的药，进口的药。不管疾病性质，大都用静脉注射，而且剂量过大，疗程过长。不管抗菌药的抗菌特点，常一天一次使用。 使用一些在儿童期禁用、慎用或已被淘汰的药物。与其他药物如病毒唑、维菌素等混合在较大量的液体中静滴[1]。
1.4 不合理使用抗菌药的危害
1.4.1 引发肝肾损害，免疫力低下
抗菌药会引起种种不良反应，有的还相当严重。例如，链霉素、卡那霉素可引起眩晕、耳鸣、耳聋;庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素、万古霉素，可损害肾脏;红霉素、林可霉素、强力霉素可引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应;环丙沙星可有轻度的胃肠道副作用;氯霉素可引起白细胞减少甚至再菌障碍性贫血。研究证明，链霉素、氯霉素、红霉素、先锋霉素和多粘菌素B能抑制免疫功能，削弱机体抵抗力，不少抗菌药还可引起皮疹。
1.4.2 破坏肠道“正常菌群”产生“耐药菌群”
在正常人的肠道中，寄生着多种微生物的群体，称为“菌群”，“菌群”之间互相制约，维持着生态平衡的共生状态，而大量、长期应用广谱抗菌药如四环素类和氯霉素时，肠道内对这些抗菌药“敏感”的“菌群”就被抑制，而“耐药”的“菌群”，则因为失去了“对手”的约束而大量繁殖，其结果就是“耐药菌”产生，如不及时大力治疗，就有可能导致病人死亡。
1.4.3 引发“二重感染”甚至致人死亡
在少数情况下，抗菌药也会杀人。特别应当警惕的是，对青霉素过敏的病人，在接受青霉素治疗时，可能发生过敏性休克而死亡。因此，在注射青霉素前必须先做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用。上面所说的氯霉素引起的再生障碍性贫血，庆大霉素、多粘菌素、卡那霉素等引起的肾损害，也可达到致人死亡的严重程度。抗菌药还有一种“间接”杀人的方式，即通过引起“二重感染”而杀死病人。由此引发的各种难以治愈的严重感染，特别是真菌感染也不断出现，并有上升趋势[2]。
1.5 合理使用的原则
1.5.1 抗菌药治疗方案制订的策略
制订给药方案的一般策略是：先按群体药动学参数(T1/2，Vd)和药效学参数(治疗窗浓度范围)结合对用药后患者的一般性个体数据(如年龄、体重、肝肾疾病史等)计算初始剂量并开始治疗，再对用药后患者的药效学(疗效)和(或)药动学(血药浓度)指标进行评估，进一步获得个体数据，如果评估结果明显偏离预期值，则提示需要对原方案进行优化，即需要用更精确的个体数据代替群体参数重新计算给药剂量，然后再进行新一轮治疗，直到获得满意的个体化给药方案[3]。
1.5.2 抗菌药物治疗性应用基本原则
诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选用药物。抗菌药物治疗方案应综合患者病情，病原菌种类及抗菌药物特点制订。(1)品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。(2)给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。(3)给药途径：轻症感染可接受口服给药，重症感染，全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，确保药效。病情好转能口服时应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产菌，因此治疗全身性感染时应避免局部应用抗菌药物。(4)给药次数：为保证药物在体内能发挥最大药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类，红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应1日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可1日给药1次(重症感染者例外)。(5)疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常，症状消退后72～96h。但是败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。(6)联合用药：联合用药要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染不需联合用药。
1.5.3 抗菌药物的预防性用药
预防性用药应严格掌握指征，儿科在以下情况下可考虑预防给药。风湿病：用苄星青霉素预防，儿科剂量60万～120万单位，每月1次。流行性脑膜炎：对密切接触者常用SD，SMZco，3日。慢性病长期应用广谱抗菌药者，可按具体情况每2～3周用抗真菌药3～5日。烧伤病人手术前后用药2～3天。密切接触开放性结核病人的儿童用异烟肼3个月。外科手术：于麻醉时用一种抗菌药静脉注入，可预防手术后细菌感染并发症。婴儿室中出现细菌感染流行，按病原菌用药预防[4]。
1.6 常见病的抗菌药合理应用
常说合理使用抗菌药，所谓“合理”，其含义极广，通常是指哪些情况应该使用抗菌药，哪些情况不该使用抗菌药;对某种感染、某种细菌选择哪一种抗菌药;什么情况应该选用两种抗菌药的联合以及哪两种联合为佳。事实上，虽然选用了所谓合理的抗菌药，但临床效果却往往并不尽如人意，因而广义地说合理使用抗菌药不仅要从细菌的敏感性考虑，还应从药物的药效学特征、药代动力学、药物稳定性等多方面考虑。当然患儿的依从性以及药物经济学也是必不可少的考虑因素。
1.6.1 上呼吸道感染
儿科门诊患儿多为上呼吸道感染，其中，80%以上为病毒所致 [5]。因此，抗菌药的使用不能改变感冒的病程和预后，抗菌药不应该用来预防感冒时并发的细菌感染[6]。如怀疑有链球菌、肺炎球菌或流感杆菌感染时可用磺胺甲口恶唑，扁桃体有渗出物时可用青霉素。对轻型胃肠性的沙门菌感染不主张用抗菌药物，因它可抑制肠道正常菌群[5]。
1.6.2 婴幼儿感染性腹泻
约有63%为轮状病毒和产毒肠杆菌感染，使用抗菌药既不能缩短病程，亦不能减轻腹泻症状，反而导致耐药菌株和二重感染的发生[7]。所以化验大便常规及临床诊断对用药尤为重要。
1.6.3 支气管肺炎
支气管肺炎是小儿常见的肺炎，病原主要是细菌或病毒。大多数重症肺炎系由细菌感染引起，或在病毒感染后继发细菌感染，因此临床上应用抗菌药物治疗支气管肺炎是十分重要的控制炎症方法。凭经验选用抗菌药物仍然是大多数医院临床最初和通行的治疗模式。由于绝大多数肺炎链球菌对青霉素仍敏感，轻度肺炎一般先用青霉素，对青霉素过敏者改用红霉素，也可选用第一代或第二代头孢菌素。估计一种抗菌药物难于控制病情时，可联合应用抗菌药物，如能正确选择，则可取得协同或累加的疗效，否则尚有发生拮抗的可能。联合用药主要适用于严重的医院内感染肺炎，疑有混合感染或考虑为金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌感染者。新的高效广谱的第三代头孢菌素或耐酶的其他β-内酰胺类抗菌药物亦被提倡单独用于治疗革兰阴性杆菌感染。目前，用药提倡两阶段序贯疗法 [8]，即静脉给药3～5天后，原药改为肌注或口服用药至临床症状消失后3天或体温正常后5～7天。支气体肺炎用药至少2～3周，重症肺炎在体温正常后继续用药2周，“降级”或改变治疗药物不可取。总之，只有掌握患儿感染的病原菌或感染的部位、病理或免疫状态，才能真正提高合理用药水平。
1.7 小儿不宜使用的抗菌药
1.7.1 氨基糖苷类抗菌药
该类药物都有轻重不等的耳毒性和肾毒性，尤其是耳毒性，可引起永久性耳聋。小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，个体化给药。《常用耳毒性药物临床使用规范》明确规定6岁以下儿童禁用，在此规范颁布前氨基糖苷类确实造成了数以千计的聋哑儿童，全国各地聋哑学校90%以上儿童是使用氨基糖苷类造成的[9]。
1.7.2 四环素类抗菌药
能与新生长牙齿中的钙结合形成黄色结合物沉着，俗称“四环素牙”。此类药物还能与骨中的钙结合抑制婴儿的骨骼菌长。故8岁以下儿童禁用。
1.7.3 氯霉素
早产儿和新生儿应禁用，儿童慎用。因为此药易引起早产儿和新生儿循环系统衰竭称为“灰婴综合征”。此药还可抑制骨髓造血，导致儿童发生不可逆性再生障碍性贫血。近年来由于耐氨苄西林的流感嗜血杆菌出现，氯霉素在新生儿中再度被启用，但强调必须进行血药浓度监测，其治疗药物范围为10～25mg/L[10]。
1.7.4 磺胺类药物
早产儿和新生儿应慎用。因此类药物能引起早产儿和新生儿黄疸、粒细胞减少等。
1.7.5 喹诺酮类药物
12岁以下的儿童禁用，18岁以前慎用。12岁以前人体骨骼的骨骺软骨细胞不断增殖、肥大、钙化，使儿童不断长高。而此类药物有可能使儿童骨骺软骨细胞提前骨化，不仅影响儿童长高，还易引起负重骨关节组织的损伤。
1.7.6 第一代头孢菌素
儿童不可大剂量使用。因为此类药物肾毒性较大，可引起小儿血尿、肾组织坏死。
1.7.7 万古霉素和去甲万古霉素
该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，进行血药浓度监测，个体化给药。
2 结果与讨论
合理用药和减少药源性疾病将是21世纪提高药学服务质量的巨大的系统工程，通过合理用药可以最大限度地提高医药资源利用率，减少药源性危害，做到优质、高效、低耗的药学服务。抗菌药物合理应用及管理又是一项综合、系统工程，需要全社会的支持和重视，就医疗单位来讲，应提供用药咨询与信息，指导合理用药，开展药物治疗的监测及药品疗效的评价。尤其是在选择抗菌药时要全面考虑患儿的感染情况、生理状态、病理状态，合理选用药物的品种、使用剂量、用药时间以及给药途径。有效控制感染，减少药物不良反应，防止人体内菌群失调，减少耐药性的产菌。(志谢：感谢支持、帮助完成论文的所有老师和同事，特别是王建美老师的悉心教诲与指导。)
【参考文献】
1 陈咏兰，罗超雄.抗菌药不合理使用的现状与对策.新医学,2005，25(4)：206.
2 张加芳，韩群芳.院内感染的发生.药物流行病学杂志,2007，6(2)：95.
3 姜远英.临床药物治疗学.北京：人民卫生出版社，2003：19.
4 金有豫. 药理学.北京：人民卫生出版社，2008：308，312.
5 怀有为，朱启.在儿童中应用抗菌药物应注意的问题.新医学,2006，30(5)：502.
6 郭仁宣，苏东明.抗生素手册，第3版.沈阳：辽宁科学技术出版社,2008:5.
7 陈翔，陈顺烈，黄汉中.儿科药物手册.北京:科学出版社,2009：1.
8 谢卿洪.序贯疗法与临床合理用药的关系.中华现代临床医学杂志,2005，(21)：285.
9 孙安修.氨基糖苷类抗生素与儿童损害例析.中国临床医生杂志,2008，36(2)：62.
10 徐叔云，魏伟.临床药理学.北京：人民卫生出版社，2005：107.